In de introductie van dit proefschrift (hoofdstuk 1) wordt een overzicht gegeven van de verschillende aspecten van een lage ovariële respons bij in vitro fertilisatie (IVF), zoals deze in de literatuur zijn beschreven. Definitie, etiologie, voorspelling en behandeling van een lage ovariële respons bij IVF worden besproken.

Er is geen universeel geaccepteerde definitie van lage respons, maar de meest gebruikte criteria in de literatuur zijn <3-4 rijpe follikels of <4 eicellen bij de punctie (Tabel 1.1). De definitie die in dit proefschrift wordt gebruikt is gebaseerd op het concept dat het hoofddoel van ovariële hyperstimulatie bij IVF is om meer dan 1 embryo ter beschikking te hebben voor de terugplaatsing. Bij een gemiddeld fertilisatiepercentage van 50-60% bij IVF, zijn er gemiddeld genomen minstens 4 eicellen nodig om 2 embryo’s ter beschikking te hebben. Daarom hebben we lage respons gedefinieerd als het verkrijgen van minder dan 4 eicellen bij de punctie of het staken van de stimulatie omdat er onvoldoende follikels groeien (<3 follikels).
 
Lage ovariële respons is geassocieerd met verminderde ovariële reserve. Ovariële reserve verwijst naar de kwantiteit en kwaliteit van de ovariële follikelvoorraad. Aangezien ovariële reserve afneemt met de leeftijd, zou leeftijd gebruikt kunnen worden als een maat voor de ovariële reservestatus van een patiënte. Omdat de grootte van de oorspronkelijke voorraad en de snelheid van de afname echter erg variëren tussen vrouwen, is de kalenderleeftijd van beperkte waarde. Daarom werden andere ovariële reservetesten ontwikkeld, zoals basaal FSH en de antrale follikeltelling (AFC).
Lage respons kan met behulp van ovariële reserve testen vrij accuraat worden voorspeld, maar deze testen zijn niet in staat om een juiste voorspelling van de kans op zwangerschap te geven. We hebben als werkhypothese aangenomen dat de voorspelling van zwangerschap bij IVF kan worden verbeterd wanneer de respons tijdens een eerste IVF stimulatie als een aanvullende ovariële reserve test wordt gebruikt.
 
Een nieuw concept van voorspelde en verwachte lage en normale respons werd geïntroduceerd, waarbij ovariële respons in verband werd gebracht met de resultaten van ovariële reserve testen. Er werd onderscheid gemaakt tussen verwacht-lage respons (een lage respons bij een patiënte met afwijkende ovariële reservetesten) en onverwacht-lage respons (een lage respons bij een patiënte met normale ovariële reservetesten). Als zou blijken dat de kans op zwangerschap zou verschillen tussen deze twee groepen, zou dit concept van klinische betekenis kunnen zijn om de prognose van een patiënte met een lage respons te bepalen.
 
n hoofdstuk 2 werden de onderzoeksvragen van het proefschrift gepresenteerd. In het eerste deel van dit proefschrift werd het concept van voorspelde en verwachte lage respons gebruikt om de klinische betekenis van een lage respons bij IVF te bepalen. De volgende vragen werden behandeld:
Vraag 1: Hebben patiënten met een verwacht-lage respons een slechtere zwangerschapskans in volgende IVF cycli vergeleken met patiënten met een onverwacht-lage respons?
Vraag 2: Is bepaling van polymorfisme van het FSH-receptorgen een test die aanvullende informatie verschaft voor de voorspelling van een lage respons en zwangerschap bij IVF?
 
In het tweede deel van het proefschrift werd de huidige behandeling van patiënten met een lage respons geëvalueerd. We hebben getracht een antwoord op de volgende vragen te vinden:
Vraag 3: Kan de voorspelling van een normale respons gebaseerd op de antrale follikeltelling gebruikt worden om oudere IVF patiënten met een acceptabele kans op zwangerschap te selecteren?
Vraag 4: Hebben patiënten met een voorspelde lage respons op basis van een lage antrale follikeltelling een normale respons bij IVF als een hogere startdosering wordt gebruikt, en indien dit zo is, verbeteren de zwangerschapskansen dan?
Vraag 5: Hebben IVF patiënten met een eerdere lage respons baat bij een hogere startdosering in de volgende cycli, met betrekking tot de ovariële respons en de kans op zwangerschap?
 
In hoofdstuk 3 werd onderzocht of er een verschil in zwangerschapskans is tussen patiënten met een verwacht-lage en onverwacht-lage respons. In een retrospectieve cohortstudie werd de cumulatieve doorgaande zwangerschapskans van 225 patiënten met een lage respons in hun eerste IVF cyclus bepaald. Deze patiënten werden onderverdeeld in 64 patiënten met een verwacht-lage respons (>41 jaar en/of basale FSH spiegel >15 IU/l) en 161 patiënten met een onverwacht-lage respons (<41 jaar en normale basale FSH spiegel). De cumulatieve doorgaande zwangerschapskansen na drie cycli werden op twee verschillende manieren berekend om te corrigeren voor patiënten die de behandeling voortijdig staakten. In het pessimistische scenario werden de patiënten die de behandeling staakten beschouwd als hebbende geen kans op zwangerschap, terwijl in het optimistische scenario werd aangenomen dat patiënten die de behandeling voortijdig staakten dezelfde kans op zwangerschap hadden als zij die doorgingen met de behandeling. Het ligt voor de hand om te veronderstellen dat de werkelijke kans ergens tussen beide in zal liggen.
De meeste patiënten met een onverwacht-lage respons hadden een normale respons in de tweede en derde cyclus, leidend tot een acceptabele cumulatieve doorgaande zwangerschapskans van 37% (pessimistisch) tot 47% (optimistisch) na drie cycli. Aanmerkelijk beter dus dan de lage kans van 9% in de eerste cyclus. Patiënten met een verwacht-lage respons hadden daarentegen een slechte zwangerschapskans. De cumulatieve doorgaande zwangerschapskans lag tussen 16% (pessimistisch) en 19% (optimistisch) na drie cycli en was dus niet veel beter dan de kans van 11% in de eerste cyclus. De resultaten van deze studie laten zien dat het onderscheid tussen verwacht-lage en onverwacht-lage respons klinisch relevant is, aangezien de zwangerschapskans in de vervolgcycli aanzienlijk verschilt tussen deze twee groepen. Patiënten met een verwacht-lage respons zouden daarom het advies moeten krijgen om de behandeling te staken na de eerste cyclus, hun kans op zwangerschap blijft laag in de volgende cycli, terwijl de prognose van patiënten met een onverwacht-lage respons niet verandert door een lage respons in de eerste cyclus. Hun kans op zwangerschap in volgende cycli is vergelijkbaar met die van de hele IVF populatie.
 
In hoofdstuk 4 werd de rol van het FSH-receptor genotype bij de voorspelling van een lage respons en klinische zwangerschap geëvalueerd in vergelijking met andere bekende voorspellers, zoals leeftijd, basaal FSH, AMH en AFC. Twee veel voorkomende één-nucleotide polymorfismen op positie 307 en 680 van exon 10 van het FSH-receptor gen worden in verband gebracht met een lage respons bij IVF. Deze polymorfismen werden bepaald in een ongeselecteerde populatie van 105 patiënten die ovariële hyperstimulatie ondergingen in het kader van een IVF behandeling en gerelateerd aan de uitkomst van de behandeling. Bij 62 van deze patiënten konden granulosacellen worden verkregen uit de follikelvloeistof die werd opgevangen op de dag van de follikelpunctie om de in vitro cAMP respons op recombinant FSH te meten.
De resultaten van onze observationele studie lieten zien dat lage respons was geassocieerd met basaal FSH, AMH, AFC, het aantal eicellen dat bij de vorige behandeling werd verkregen en een eerder kind na IVF, maar niet met het FSH receptor genotype. Ook werd er geen verschil gevonden in cAMP productie in de gekweekte granulosacellen van patiënten met verschillende FSH receptor genotypes. Er kan daarom worden geconcludeerd dat de bepaling van FSH receptor polymorfisme geen aanvullende informatie verschaft bij de voorspelling van een lage respons bij IVF. We vonden echter wel een significante correlatie tussen FSH receptor polymorfisme Ser/Ser op positie 680 en een goede kans op zwangerschap, welke onafhankelijk was van leeftijd. Deze bevinding werd nog niet eerder in de literatuur beschreven en zal bevestigd moeten worden. Als deze correlatie consistent is, zou de bepaling van het FSH receptor genotype kunnen dienen als aanvullende voorspeller bij de selectie van patiënten met een gunstige prognose bij IVF.
 
In hoofdstuk 5 werd de waarde van de antrale follikeltelling als een voorspeller van doorgaande zwangerschap bij oudere IVF patiënten bepaald in vergelijking met basaal FSH. In totaal werden 221 vrouwen van 38 jaar en ouder die hun eerste IVF stimulatie ondergingen in deze prospectieve studie geïncludeerd. Patiënten met een normale AFC (>5 follikels) voor de start van de IVF stimulatie hadden significant betere zwangerschapskansen dan patiënten met minder dan 5 follikels. Er was geen verschil in doorgaande zwangerschapskans tussen patiënten met normale en verhoogde basale FSH spiegels. We concluderen dat de AFC een betere voorspeller dan basaal FSH is om onderscheid te maken tussen oudere IVF patiënten met acceptabele en slechte zwangerschapskansen.
De meerderheid van de patiënten van 41 jaar en ouder had een normale AFC. Deze patiënten, die normaal gesproken niet voor behandeling in aanmerking komen in onze kliniek, hadden een doorgaande zwangerschapskans van 20% per cyclus, hetgeen vergelijkbaar is met die van patiënten tussen 38 en 41 jaar met een normale telling. Daarom zou deze patiënten volgens ons niet langer een behandeling ontzegd moeten worden.
 
In hoofdstuk 6 werd het effect van een verdubbeling van de startdosering gonadotrofines op de ovariële respons bij IVF patienten met een voorspelde lage respons geëvalueerd. In een gerandomiseerde studie werden 52 patiënten met een AFC van <5 follikels voor de start van hun eerste IVF stimulatie gerandomiseerd tussen de standaard startdosering van 150 IE rFSH of de dubbele dosis van 300 IE. Het aantal eicellen dat bij punctie werd verkregen en de doorgaande zwangerschapskans verschilden niet tussen de twee groepen. Daarom werd geconcludeerd dat patiënten met een voorspelde lage respons op basis van een lage AFC geen baat hebben bij een hogere startdosering gonadotrofines bij IVF.
 
Hoofdstuk 7 beschrijft de resultaten van een tweede gerandomiseerde studie. Hierin werd onderzocht of IVF patiënten met een lage respons in de voorgaande cyclus een betere respons kregen als ze met een startdosering van 450 IE rFSH gestimuleerd werden, in plaats van met een startdosering van 300 IE. Achtenzeventig patiënten werden geanalyseerd. De primaire uitkomstmaten waren eicelaantal bij punctie, respons en doorgaande zwangerschapskans. Deze verschilden niet tussen de twee groepen. Geconcludeerd werd dat verhoging van de startdosering boven 300 IE bij patiënten met een lage respons in de voorgaande cyclus niet zinvol is en daarom vermeden moet worden.
 
In hoofdstuk 8 worden de bevindingen besproken van de studies die zijn beschreven in dit proefschrift en de 5 onderzoeksvragen worden beantwoord. Een accuraat onderscheid tussen patiënten met een verwacht-lage en onverwacht-lage respons lijkt klinisch bruikbaar om de betekenis van een lage respons bij IVF te bepalen. Patiënten met een verwacht-lage respons hebben een lage kans op zwangerschap in vervolgcycli en voortzetting van de behandeling dient ontraden te worden. De meeste patiënten met een onverwacht-lage respons hebben daarentegen voldoende ovariele reserve om normaal te reageren in de volgende cyclus.
Bij de behandeling van een lage respons is het waarschijnlijk zinvoller om die patiënten met een lage respons te identificeren die een lage zwangerschapskans hebben in de volgende cycli, dan om de zoektocht voort te zetten naar stimulatieprotocollen die de uitkomst van de IVF behandeling zouden kunnen verbeteren. Forse stimulatie met hoge doseringen gonadotrofines dient vermeden te worden.