Dit proefschrift gaat over de corticosteroïd behandeling van de foetus voor de geboorte en over het bepalen van (on)rijpheid van de longen van het kind dat te vroeg geboren dreigt te worden. Ongeveer 70% van de vroeggeboorten treedt spontaan op ten gevolge van vroegtijdige weeën of vroegtijdig breken van de vliezen. De overige vroeggeboorten zijn electief en medisch geïndiceerd vanwege een ernstige ziekte bij moeder en/of een bedreigde foetus. Een groot deel van de kinderen die voor 33 weken zwangerschapsduur geboren wordt, ontwikkelt het zogenaamde neonatale respiratoire distress-syndroom (RDS), dat zich uit door ernstige ademhalingsproblemen. Dit ziektebeeld is het gevolg van een tekort aan surfactant. Surfactant is een oppervlakteverlagende stof waarvan de productie bij te vroeg geboren kinderen nog onvoldoende is. Een deel van de te vroeg geboren kinderen overlijdt aan RDS en anderen lopen door de beademing het risico op het ontwikkelen van chronische longproblemen. De meest adequate wijze om RDS te voorkómen, is het uitstellen van de spontane vroeggeboorte door middel van weeënremmende middelen. Dit lukt echter slechts in een klein deel van de gevallen.

Toediening van glucocorticosteroïden aan zwangeren met een verhoogd risico op vroeggeboorte, doet het risico op RDS met ongeveer 50% afnemen. Daarnaast neemt ook andere ernstige morbiditeit en mortaliteit die het gevolg zijn van vroeg-geboorte, aanzienlijk af. Glucocorticosteroiden zijn krachtige geneesmiddelen die ook nadelige bijeffecten kunnen hebben. Zo zijn er in dierexperimenten dosisafhankelijke nadelige effecten gevonden, resulterend in een verlaging van het geboortegewicht, verandering van de hersenontwikkeling en een stijging van de bloeddruk. Bij de mens is het geven van één kuur glucocorticosteroïden bij dreigende vroeggeboorte nuttig gebleken en lijkt dit geen nadelige effecten te hebben op langere termijn. Het onderzoek naar de langere termijn effecten is echter nog beperkt.
Glucocorticosteroïden hebben effect op veel orgaansystemen, bevorderen de differentiatie en remmen de deling van cellen. Negatieve effecten bij de groeiende en zich ontwikkelende foetus zijn daarom te verwachten en dienen bestudeerd te worden. Het is de gewoonte geworden om de kuur antenatale glucocorticosteroïden te herhalen als het kind 1 of 2 weken na de eerste kuur nog niet geboren is, hoewel het nut hiervan niet bewezen is en de negatieve effecten nog niet goed uitgezocht zijn.

Door middel van het bepalen van stoffen uit de foetale long die in het vruchtwater terecht komen, kan de longrijpheid van de foetus geschat worden. Zoals eerder gesteld, geeft foetale longonrijpheid een hoger risico op RDS bij het te vroeg geboren kind. In het geval electieve vroeggeboorte wordt overwogen, kan informatie over foetale longrijpheid van belang zijn bij het maken van de keuze tot het laten geboren worden van het kind (als longrijpheid wordt verwacht) of de geboorte uit te stellen (als longonrijpheid wordt verwacht), als de klinische omstandigheden dat toelaten. De L/S ratio, de ratio tussen twee fosfolipen geproduceerd in de foetale long en meetbaar in het vruchtwater, is de test die verreweg het meeste wordt gebruikt. Deze test is echter arbeidsintensief en daarom kostbaar. ´Lamellar bodies´ worden uitgescheiden door de bekledende cellen van de foetale longen en komen ook in het vruchtwater terecht. Het aantal ‘lamellar bodies’ in het vruchtwater is eenvoudig vast te stellen met behulp van een telmachine voor bloedplaatjes. Een hogere L/S ratio en een hogere Lamellar Body Count (LBC) geven een lager risico op foetale longonrijpheid en daarmee een lager risico op respiratoir distress syndroom bij het te vroeg geboren kind.

In deel I (de hoofdstukken 2 t/m 6) van dit proefschrift worden onderzoeken gepresenteerd die betrekking hebben op de potentiële bijwerkingen van de antenatale toediening van glucocorticosteroïden. Deel II (de hoofdstukken 7 t/m 10) gaat over de klinische toepasbaarheid van de L/S ratio en de LBC.
In hoofdstuk 2 vonden we in een cohort studie met gematchte controles na één antenatale kuur glucocorticosteroiden, dezelfde incidentie van neonatale sterfte en morbiditeit als na meerdere kuren. Echter, in ons ziekenhuis was het de gewoonte om in bijna alle gevallen de therapie na 2 weken te herhalen. Daarom kan uit dit onderzoek niet geconcludeerd worden dat één kuur antenatale glucocorticosteroïden, onafhankelijk van het interval tussen medicatie en bevalling, voldoende bescherming geeft voor het te vroeg geboren kind. Onze bevindingen zijn evenwel in overeenstemming met de richtlijnen die recentelijk zijn opgesteld door de National Institute of Health en een Europese studiegroep (EURAIL, Europe Against Immature Lung), waarin staat dat voor herhaalde kuren antenatale glucocorticosteroïden op dit moment slechts plaats is in onderzoeksverband.
In hoofdstuk 3 werd gevonden dat toediening van antenatale glucocorticosteroïden geen invloed heeft op het verloop van arteriële en/of veneuze bloedstroomprofielen in de foetus met ernstige groeiachterstand. Dit betekent dat ook na het geven van glucocorticosteroïden, Doppler flowmetingen gebruikt zouden kunnen worden voor het beoordelen van de foetale conditie.
In hoofdstuk 4 bestudeerden we de histologie van een deel van de hersenen (de hippocampus) van 19 te vroeg geboren kinderen die binnen 4 dagen na geboorte overleden. Elf van deze pasgeborenen waren voor de geboorte met glucocorticosteroïden behandeld en we vonden in de hippocampus van deze groep meer gevallen met een lagere dichtheid van neuronen dan in de 8 niet behandelde pasgeborenen. Hoewel de onderzoekgroep klein is en de heterogeniteit van de groep de interpretatie van de bevindingen bemoeilijkt, zijn de resultaten in overeenstemming met bevindingen bij jonge rhesus-apen die voor de geboorte behandeld waren met glucocorticosteroïden.
In de hoofdstukken 5 en 6 onderzochten we de mogelijk-heid tot het gebruik van merkeiwitten, zogenaamde ´markers´, voor het aantonen van hersenschade, bijvoorbeeld ten gevolge van toediening van glucocorticosteroïden, bij de foetus of de neonaat. We vonden dat twee van deze markers, neuron specific enolase (NSE) en S-100b, tot expressie kwamen in weefsel van de placenta en de navelstreng terwijl de expressie van twee andere onderzochte markers (glial fibrilary acidic protein (GFAP) en B-50) in deze weefsels niet kon worden aangetoond. We concludeerden dat NSE en S-100b, wanneer ze bepaald worden in navelstrengbloed, niet specifiek genoeg zijn voor het aantonen van hersenschade van de foetus of de pasgeborene (hoofdstuk 5). In hoofdstuk 6 vonden we een iets hogere concentratie van S-100b in veneus navelstrengbloed in de gevallen met chronische foetale asfyxie (gedefinieerd als abnormale bloedstroomprofielen in de navelstreng arterie). We bestudeerden ook de concentratie van GFAP in navelstrengbloed, maar alle gemeten waarden lagen onder de detectiegrens. Antenatale glucocorticosteroid toediening had geen effect op de concentratie van S-100b in navelstrengbloed. Echter, omdat er getwijfeld kan worden aan de herkomst van de gemeten S-100b, geeft deze bevinding geen uitsluitsel over het wel of niet bestaan van een effect van glucocorticosteroiden op de foetale hersenen.

In hoofdstuk 7 werden de resultaten beschreven van een systematisch literatuur onderzoek naar het vermogen van de L/S ratio en de LBC om het optreden van RDS te voorspellen. Zes studies toonden dat de testen vergelijkbaar presteerden in het voorspellen van foetale longrijpheid. We concludeerden op basis van de literatuur dat de LBC de voorkeur heeft boven de L/S ratio omdat de eerste test goedkoper is en de uitslag ervan sneller bekend is.
In de hoofdstukken 8 t/m 10 werden resultaten gepresenteerd betreffende longrijpingstesten die werden uitgevoerd bij een cohort vrouwen in de derde-lijns perinatale centra in Utrecht en Zwolle. In hoofdstuk 8 presenteerden we normaalcurven van de L/S ratio en de LBC gedurende de zwangerschap. Het bleek dat bij de vrouwen wiens kind geen RDS ontwikkelde, de waarden van de L/S ratio en de LBC stijgen in de loop van de zwangerschap. We vonden bovendien dat de waarde van de LBC wordt beïnvloed door de hoeveelheid vruchtwater. Wanneer er een teveel aan vruchtwater is, is de LBC significant lager en in de gevallen waarin er te weinig vruchtwater is, wordt een hogere LBC gemeten, maar dat laatste was in onze studie niet statistisch significant. De toediening van glucocorticosteroïden, de diabetische status van de moeder en de groei van de foetus hadden geen invloed op de hoogte van de L/S ratio of de LBC.
In hoofdstuk 9 evalueerden we in drie groepen (zwangeren < 30 weken, zwangeren van 30-33 weken en zwangeren > 33 weken) het vermogen van de L/S ratio en de LBC om RDS te voorspellen. Van beide testen was het vermogen om longrijpheid te voorspellen onafhankelijk van de zwangerschapsduur. Echter, de combinatie van sensitiviteit en specificiteit behorend bij bepaalde afkapwaarden van L/S ratio en LBC varieerde met de zwangerschapsduur. Dit betekent dat bij een bepaalde afkapwaarde niet bij iedere zwangerschapsduur het risico op RDS op eenzelfde manier voorspelt.
In hoofdstuk 10 werden modellen gepresenteerd voor de voorspelling van de kans op foetale longrijpheid in drie zwangerschapsduurgroepen (< 30 weken, 30-33 weken en > 30 weken). De modellen waren gebaseerd op klinische factoren, de LBC en de L/S ratio. Het bleek dat onder de 30 weken zwangerschapsduur de L/S ratio meer informatie gaf over de foetale longrijpheid dan de LBC. Echter, boven de 30 weken zwangerschapsduur voorspelt de LBC beter de kans op longrijpheid. In die zwangerschapsperiode zou daarom de bepaling van de L/S ratio beperkt kunnen worden tot de gevallen waarbij met behulp van de LBC de kans op RDS hoger dan 15 % wordt geschat. Wanneer ook het vóórkomen van RDS (de prevalentie) in ogenschouw werd genomen, dan bleek boven de 33 weken de waarde van de longrijpingstesten beperkt vanwege de lage prevalentie van RDS bij die zwangerschapsduur. In hoofdstuk 11 (Summary and Discussion) werd de besliskundige analyse verder uitgediept. We concludeerden dat de waarde die de L/S ratio en de LBC hebben in de beslissing rond de electieve vroeggeboorte, verschilt per klinische situatie. Het risico op een nadelige gebeurtenis door de bevalling uit te stellen (verslechtering van de conditie van de moeder en/ of het ongeboren kind), moet iedere keer worden afgewogen tegen het risico op het ontwikkelen van RDS als de geboorte plaats vindt.

Geconcludeerd kan worden dat:
·  1. gezien de potentieel nadelige effecten van antenatale glucocorticosteroïd therapie, met behulp van besliskundige modellen en eventueel in een gerandomiseerde trial moet worden bestudeerd of het effectief is toediening van glucocorticosteroïden te beperken tot gevallen waarbij onrijpheid van de foetale longen is aangetoond.
·  2. wanneer gebruik gemaakt wordt van afkapwaarden van de L/S ratio en de LBC, rekening gehouden dient te worden met de veranderingen in onderscheidend vermogen van deze testen tijdens het voortduren van de zwangerschap. In plaats van te werken met afkapwaarden, zouden modellen moeten worden gemaakt waarin klinische factoren, L/S ratio en de LBC zijn verwerkt, om het risico op RDS te berekenen.
·  3. de waarde van de longrijpingstesten in de beslissing rond electieve vroeggeboorte in belangrijke mate afhangt van de individuele klinische situatie. In iedere situatie moeten de risico´s van het uitstellen van de geboorte (vruchtdood, bedreigde conditie van de moeder en/of de foetus) worden afgewogen tegen de risico´s van vroeggeboorte (het optreden van RDS).