In de afgelopen twintig jaar zijn in epidemiologisch onderzoek associaties aangetoond tussen een laag geboortegewicht en de ontwikkeling van hart en vaatziekten en de risicofactoren daarvoor op latere leeftijd. De ‘foetale origine van volwassen aandoeningen’ hypothese veronderstelt dat een ongunstige foetale omgeving leidt tot aanpassingen in de ontwikkeling die permanent de structuur, fysiologie en het metabolisme van de foetus beïnvloeden. Dit leidt tot foetale groeivertraging en een laag geboortegewicht en zou ten gunste zijn voor de overleving op korte termijn. Lange termijn eff ecten zouden echter schadelijk zijn en leiden tot hart en vaatziekten.

Door deze hypothese is recent de zoektocht naar de oorsprong van hart en vaatziekten uitgebreid van epidemiologisch onderzoek bij volwassenen en kinderen naar onderzoek gericht op het foetale en vroege postnatale leven. Hoewel het geboortegewicht makkelijk te meten is en beschikbaar is uit obstetrische dossiers, is het waarschijnlijk niet de beste afspiegeling van een ongunstige foetale omgeving of blootstelling. Hetzelfde geboortegewicht kan het resultaat zijn van verschillende foetale blootstellingen en groeipatronen. Roken van moeder tijdens de zwangerschap is de belangrijkste determinant van laag geboortegewicht in westerse landen. Een ongunstige foetale omgeving als gevolg van roken van moeder kan door de directe eff ecten van nicotine en de geassocieerde maternale levensstijl en voedingsgewoonten leiden tot veranderingen in de ontwikkeling. Om die reden zou roken van moeder tijdens de zwangerschap een betere afspiegeling kunnen zijn van een nadelige foetale omgeving dan het geboortegewicht.

De ‘foetale origine van volwassen aandoeningen’ hypothese was de belangrijkste aanleiding tot het doen van het onderzoek dat beschreven wordt in dit proefschrift. Het doel van dit onderzoek was om mechanismen te identificeren die leiden van ongunstige foetale blootstellingen, tot suboptimale foetale groeipatronen en vervolgens tot de ontwikkeling van risicofactoren voor hart en vaatziekten. Hierbij hebben we ons gericht op roken van moeder tijdens de zwangerschap als ongunstige foetale blootstelling. Er zijn verschillende hypothesen voorgesteld voor mechanismen die de associaties tussen een laag geboortegewicht en ziekten op de volwassen leeftijd zouden kunnen verklaren. Deze hypothesen stellen een centrale rol voor voor 1) foetale ondervoeding; 2) toegenomen foetale blootstelling aan cortisol; 3) genetische aanleg voor zowel laag geboortegewicht als ziekten op de volwassen leeftijd; en 4) versnelde postnatale groei van kinderen met een laag geboortegewicht.

In hoofdstuk 2 worden resultaten beschreven van eerder verricht epidemiologisch onderzoek, dat opgezet was om deze hypothesen te testen. Het is nog niet bekend welke mechanismen de associaties tussen laag geboortegewicht en ziekten op de volwassen leeftijd verklaren. De mechanismen die leiden van een laag geboortegewicht tot ziekten op latere leeftijd lijken complex te zijn en gecombineerde omgevings- en genetische factoren in verschillende perioden van het leven te omvatten. Goed opgezet epidemiologisch onderzoek is nodig om de verklarende mechanismen te identifi ceren en om de grote van het effect op populatieniveau te schatten.

In hoofdstuk 3 wordt het Generation R onderzoek gepresenteerd. Het Generation R onderzoek, is een populatiegebaseerd prospectief cohort onderzoek vanaf het vroege foetale leven tot de jongvolwassenheid. Het onderzoek is opgezet om de vroege omgevings- en genetische oorzaken van normale en abnormale groei, ontwikkeling en gezondheid van het foetale leven tot aan de jongvolwassenheid te identifi ceren. Het onderzoek is gericht op vier primaire onderzoeksgebieden: 1) groei en ontwikkeling; 2) gedrag en cognitieve ontwikkeling; 3) ziekten op de kinderleeftijd en 4) zorg en zorggebruik voor zwangere vrouwen en kinderen. In totaal zijn 9.778 moeders geïncludeerd met een bevallingsdatum tussen april 2002 en januari 2006. Van alle kinderen die bij de geboorte in aanmerking kwamen, doet 61% mee aan het onderzoek. Data verzameling in de prenatale fase was gepland in de vroege zwangerschap (zwangerschapsduur < 18 weken), halverwege de zwangerschap (zwangerschapsduur 18-25 weken) en laat in de zwangerschap (zwangerschapsduur = 25 weken) en omvatte lichamelijk onderzoek, vragenlijsten, foetaal echo-onderzoek en biologische monsters. De kinderen vormen een prenataal geïncludeerd geboortecohort dat gevolgd wordt tot aan de jongvolwassenheid.

Onderzoek beschreven in hoofdstuk 4 is gericht op het eff ect van roken en alcoholgebruik van moeder tijdens de zwangerschap op de foetale groei en het geboortegewicht. Dit onderzoek werd uitgevoerd in het Generation R onderzoek. Roken tijdens de zwangerschap leidt tot een laag geboortegewicht door verminderde foetale voorraden van zowel voedingsstoff en als zuurstof en de daaruitvolgende groeivertraging. Recent werd gesuggereerd dat ook passief roken van moeder tijdens de zwangerschap, gedefi nieerd als blootstelling aan tabaksrook in de omgeving, geassocieerd is met een laag geboortegewicht. In het onderzoek gepresenteerd in hoofdstuk 4.1 vonden we dat actief en passief roken van moeder geassocieerd waren met een laag geboortegewicht. Actief roken van moeder nadat de zwangerschap bekend was, was ook geassocieerd met een toegenomen risico op vroeggeboorte. De eff ecten van roken op het geboortegewicht waren al te zien in de minst blootgestelde groepen. Roken van moeder tot de zwangerschap bekend was, was niet nadelig geassocieerd met het gewicht of de zwangerschapsduur bij de geboorte. Volledig stoppen met roken vroeg in de zwangerschap was, meer dan het verminderen van het aantal actief Samenvatting 199 gerookte sigaretten tijdens de zwangerschap, geassocieerd met gunstige eff ecten op het geboortegewicht. Omdat een laag geboortegewicht slechts een afgeleide is van foetale groeivertraging, is het niet de beste maat om de nadelige eff ecten van roken tijdens de zwangerschap op de foetale groei te onderzoeken. Foetale groeivertraging kan leiden tot een normaal geboortegewicht bij een foetus die, gezien het genetische groei potentieel, eigenlijk volgens de bovenste percentielen had moeten groeien. In hoofdstuk 4.2 toonden we aan dat actief blijven roken van moeder tijdens de zwangerschap geassocieerd was met een verminderde groei van de foetale hoofdomtrek, buikomtrek en femurlengte. Deze verminderde foetale groei leidde tot een kleinere femurlengte vanaf halverwege de zwangerschap en een kleinere hoofdomtrek en buikomtrek vanaf laat in de zwangerschap. De eerder optredende en grotere eff ecten op de femurlengte suggereren dat roken van moeder tijdens de zwangerschap primair de perifere weefsels beïnvloed. Roken van moeder totdat de zwangerschap bekend was, had geen nadelige invloed op de foetale groeipatronen.

Overmatig alcoholgebruik tijdens de zwangerschap is geassocieerd met verschillende zwangerschapscomplicaties zoals laag geboortegewicht, vroeggeboorte en congenitale afwijkingen. De eff ecten van overmatig alcoholgebruik tijdens de zwangerschap kunnen niet makkelijk geëxtrapoleerd worden naar het eff ect van gebruik van alcoholische dranken in mindere mate. Onze bevindingen, gepresenteerd in hoofdstuk 4.3, lieten zien dat alcoholgebruik van moeder van minder dan één consumptie per dag niet geassocieerd was met een toegenomen risico op een laag geboortegewicht en vroeggeboorte. Voor alcoholgebruik van één of drie drankjes per dag werd een tendens naar een toegenomen risico op laag geboortegewicht en vroeggeboorte gevonden. Onderzoek in hoofdstuk 5 bestudeert de eff ecten van foetale groeivertraging en roken van moeder tijdens de zwangerschap op de postnatale ontwikkeling van risicofactoren voor hart en vaatziekten. Linker ventrikelhypertrofi e is een sterke en onafhankelijke risicofactor van morbiditeit en mortaliteit. Aangezien het hart zijn grootste groeisnelheid heeft in de foetale en vroeg postnatale fase, zou een ongunstige omgeving in deze periode de groei en ontwikkeling van de linker ventrikel kunnen beïnvloeden.

Het onderzoek gepresenteerd in hoofdstuk 5.1 werd uitgevoerd in een subgroep van het Generation R cohort en liet positieve associaties zien van de buikomtrek laat in de zwangerschap en het geboortegewicht met de linker ventrikelmassa en de diameter van de aortabasis op de vroege zuigelingenleeftijd. Deze associaties waren onafhankelijk van het huidige gewicht en lengte en suggereren dat een kleinere foetusgrootte laat in de zwangerschap geassocieerd is met een persisterende kleinere linker ventrikelmassa en diameter van de aorta200 Chapter 7 basis op de vroege zuigelingenleeftijd. Verder onderzoek is nodig om na te gaan of en in welke mate deze cardiale veranderingen persisteren op latere leeftijd. Lange termijn follow-up onderzoek werd uitgevoerd in het Epidemiologisch Preventief Onderzoek Zoetermeer (EPOZ), een populatiegebaseerd prospectief cohort onderzoek in 596 kinderen, oorspronkelijk in de leeftijd van 5 tot 19 jaar. De huidige follow-up in dit onderzoek is 27 jaar. Eerder onderzoek suggereerde dat roken van moeder in de zwangerschap geassocieerd is met een toegenomen bloeddruk bij de kinderen. Dit onderzoek werd verricht bij kinderen tot de leeftijd van 9 jaar. Het onderzoek gepresenteerd in hoofdstuk 5.2 liet zien dat roken van moeder in de zwangerschap geassocieerd was met toegenomen jaarlijkse veranderingen in systolische en diastolische bloeddruk bij de kinderen. Deze toename leidde tot een hogere systolische en diastolische bloeddruk vanaf de jong volwassenheid. De associaties werden niet verklaard door een laag geboortegewicht. Dit suggereert dat een andere onderliggend mechanisme van invloed is. In hetzelfde onderzoek onderzochten we de associaties van roken van moeder tijdens de zwangerschap met de ontwikkeling van het totale cholesterol, HDL-cholesterol en LDL-cholesterol vanaf de kinderjaren tot in de volwassenheid.

In hoofdstuk 5.3, toonden we voor het eerst aan dat roken van moeder tijdens de zwangerschap geassocieerd was met een toegenomen jaarlijkse stijging van het totaal cholesterol vanaf de kinderjaren tot in de volwassenheid en een neiging naar een ongunstig lipoproteine profi el bij het nageslacht. Het eff ect van roken van moeder tijdens de zwangerschap op de totale cholesterol ontwikkeling was beperkt tot kinderen in de hoogste body mass index groep. Toegenomen arteriële vaatwandstijfheid draagt bij aan de ontwikkeling van hypertensie en zou één van de mechanismen kunnen zijn die de associatie tussen karakteristieken in het vroege leven en bloeddruk op latere leeftijd verklaren. Eerder is de hypothese geformuleerd dat een ongunstige foetale omgeving leidt tot zowel groeivertraging als afgenomen elastine synthese in de grote arteriën en vervolgens tot permanente stijvere arteriën en een toegenomen bloeddruk later in het leven. Deze hypothese werd getest in het onderzoek gepresenteerd in hoofdstuk 5.4. Resultaten van dit onderzoek suggereren dat het causale verband voor de eerder gevonden associaties van roken van moeder tijdens de zwangerschap, laag geboortegewicht en vroeggeboorte met een toegenomen bloeddruk op latere leeftijd in het leven andere mechanismen omvat dan arteriële stijfheid.

In hoofdstuk 6, de algemene discussie, worden de resultaten van dit proefschrift beschreven en in een bredere context geplaatst. Bovendien worden relevante methodologische kwesties bediscussieerd en suggesties gegeven voor toekomstig onderzoek.