Pre-eclampsie (zwangerschapsvergiftiging) is een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte van zowel moeder als kind tijdens en kort na de geboorte. Pre-eclampsie treedt in ongeveer 2-5% van de zwangerschappen op. Pre-eclampsie heeft als belangrijkste symptomen hoge bloeddruk en eiwitverlies in de urine in de tweede helft van de zwangerschap. Het HELLP syndroom is een vorm van pre-eclampsie gekenmerkt door bloedafbraak, een te kort aan bloedplaatjes, en een gestoorde functie van de lever. Bij pre-eclampsie is er ook vaak sprake van een achterblijvende groei van het kind.
Het klinisch beeld en het beloop van pre-eclampsie zijn zeer variabel. Zo begint pre-eclampsie bij een deel van de patiënten vroeg in de zwangerschap -voor 34 weken- en bij een deel aan het eind van de zwangerschap en soms pas na de bevalling. Bij patiënten die de pre-eclampsie vroeg in de zwangerschap ontwikkelen komen groeiachterstand en het HELLP syndroom vaker voor.
Er zijn nog veel vragen over de oorzaak en de ontstaanswijze van pre-eclampsie. Een tweetal feiten staat vast. Ten eerste speelt de placenta (moederkoek) een essentiële rol. Pre-eclampsie ontstaat alleen in de aanwezigheid van een placenta en herstelt pas na de bevalling. Verder is de kans op pre-eclampsie verhoogd bij een grote placenta, zoals bijvoorbeeld bij een meerling-zwangerschap.
In de tweede plaats staat vast dat een slecht functionerend endotheel de verklaring is van de verschijnselen van pre-eclampsie bij de moeder. Endotheel is de bekleding van de binnenkant van bloedvaten. Gezond endotheel voorkomt spontane stolling van bloed in het vat, reguleert de doorlaatbaarheid voor eiwitten en houdt het bloedvaat open. Als het endotheel slecht functioneert, zogenaamde endotheliale dysfunctie, treden activatie van de bloedstolling, lekkage van eiwitten uit het bloedvat en samentrekking van het bloedvat op. Dit leidt onder meer tot eiwitverlies in de urine door de toegenomen lekkage en tot een hoge bloeddruk door samentrekking van de bloedvaten. Het is niet bekend welke mechanismen leiden tot deze endotheliale dysfunctie. Doel van dit proefschrift was om de rol van enkele mogelijke mechanismen, die hier een rol bij zouden kunnen spelen, op te helderen.

Een hypothese over het ontstaan van pre-eclampsie is dat de endotheliale dysfunctie het gevolg is van een wisselwerking tussen moederlijke en placentaire factoren. Men veronderstelt dat zowel een toegenomen oxidatieve stress als een overdreven ontstekingsreactie een belangrijke rol spelen in deze wisselwerking. Oxidatieve stress is het gevolg van een verstoorde balans tussen oxidanten en anti-oxidanten. Oxidanten zijn moleculen die zeer reactief en potentieel schadelijk zijn voor weefsels. Oxidanten in het menselijk lichaam zijn vaak ontstaan uit zuurstof. Verschillende stoffen, zogenaamde anti-oxidanten, kunnen oxidanten onschadelijk maken. Voorbeelden hiervan zijn vitamine C en vitamine E. Er zijn sterke aanwijzingen voor oxidative stress in zowel in de moederlijke weefsels als in de placenta bij pre-eclampsie. Deze aanwijzingen zijn echter tot dusver verkregen door middel van indirecte meetmethodes. Electron paramagnetic spin trap resonance (EPR) is een directe meetmethode.

In hoofdstuk 2 wordt een studie beschreven waarin de hoeveelheid superoxide, een veelvoorkomende oxidant, is gemeten door middel van EPR in placentaweefsel van normale en pre-eclamptische zwangerschappen. De hoeveelheid superoxide was verhoogd in de pre-eclamptische placenta’s. Verder waren er aanwijzingen dat de activiteit van superoxide dismutase (SOD), een enzym dat als antioxidant werkt voor superoxide, verlaagd was in placenta’s van vrouwen met pre-eclampsie.

Pre-eclampsie vertoont veel overeenkomsten met atherosclerose (aderverkalking). Zo zijn er in de vroege stadia van atherosclerose ook endotheliale dysfunctie en aanwijzingen voor oxidatieve stress. Een van de eerste stappen bij het ontstaan van atherosclerose is de vorming van zogenaamde schuimcellen. Deze schuimcellen ontstaan uit zogenaamde macrofagen, een onderdeel van het afweersysteem, die ox-LDL opnemen. Ox-LDL is “slecht” cholesterol dat met oxidanten heeft gereageerd. Als deze schuimcellen ontstaan spreken we van acute atherose. Bij pre-eclampsie wordt acute atherose ook gezien in de bloedvaten die de placenta van bloed voorzien. Het ontstaan van acute atherose wordt geremd door het enzym paraoxonase, dat verbonden is met het “goede” cholesterol, het HDL. Wij vroegen ons af of een afname in de activiteit van paraoxonase een rol speelt bij pre-eclampsie.

Om deze vraag te beantwoorden deden we een onderzoek dat beschreven is in hoofdstuk 3. Wij bepaalden de activiteit en de hoeveelheid paraoxonase bij 13 pre-eclampsie patiënten en 13 vrouwen met een ongecompliceerde zwangerschap. De hoeveelheid en de activiteit van paraoxonase waren niet verschillend tussen beide groepen. Wel viel op dat de hoeveelheid en de activiteit van paraoxonase per HDL-deeltje groter waren tijdens pre-eclampsie. Wij concludeerden hieruit dat een afgenomen paraoxonase activiteit waarschijnlijk geen rol speelt in het ontstaan van pre-eclampsie.

In hoofdstuk 4 wordt een studie beschreven naar het enzym semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO). SSAO zou een rol kunnen spelen bij het ontstaan van pre-eclampsie. Ten eerste, wordt SSAO in grote hoeveelheden gevonden in de placenta. Ten tweede, beschadigt SSAO het endotheel. Ten derde, produceert SSAO oxidanten. Ook zijn er aanwijzingen dat SSAO in grotere hoeveelheden wordt geproduceerd als er sprake is van endotheliale dysfunctie. Het doel van van dit onderzoek was tweeledig. Ten eerste, nagaan of SSAO een rol speelt bij het ontstaan van pre-eclampsie en ten tweede of SSAO gerelateerd was aan bekende merkstoffen van endotheliale dysfunctie. Hiervoor werden zowel placenta als bloedmonsters onderzocht. Zowel in het bloed als in de placenta waren er geen verschillen in SSAO activiteit tussen ongecompliceerde en pre-eclamptische zwangerschappen. Ook waren SSAO activiteit en plaats van deze activiteit niet gerelateerd aan bekende merkstoffen van endotheliale dysfunctie. Wij concludeerden dat SSAO geen rol speelt bij het ontstaan van pre-eclampsie en dat SSAO niet gerelateerd is aan bekende merkstoffen van endotheliale dysfunctie.

Stikstofoxide (NO) speelt een belangrijke rol bij veel functies van gezond endotheel. Zo is NO een belangrijke vaatverwijder en remt het de activatie van bloedplaatjes. Een afgenomen beschikbaarheid van NO wordt gezien bij vele risicofactoren voor atherosclerose. Ook bij pre-eclampsie zijn er aanwijzingen voor een afgenomen NO-beschikbaarheid. Deze beschikbaarheid kan vergroot worden door de toediening van vitamine C.

In hoofdstuk 5 beschrijven we een studie naar de effecten van een eenmalige orale dosis vitamine C op de NO beschikbaarheid tijdens pre-eclampsie. We konden geen effect aantonen van vitamine C op de NO beschikbaarheid tijdens deze eenmalige toediening van vitamine C bij zwangeren met een pre-eclampsie.

Onder trombofilie worden afwijkingen verstaan die gepaard gaan met een verhoogde stollingsneiging, in het bijzonder een toegenomen kans op trombose. Trombofilie wordt vaker gevonden bij vrouwen die een ernstige pre-eclampsie hebben gehad. Om deze reden wordt gedacht dat trombofilie een rol speelt bij de slechte placenta-functie tijdens pre-eclampsie. Bij pre-eclampsie worden onder andere vaker histologische afwijkingen gevonden in de placenta’s. Trombofilie zou bijvoorbeeld een rol kunnen spelen bij de vorming van deze afwijkingen.

In het in hoofdstuk 6 beschreven onderzoek hebben we de histologische afwijkingen in placenta’s vergeleken tussen vrouwen met pre-eclampsie en trombofilie en vrouwen met pre-eclampsie zonder trombofilie. We vonden geen verschillen in histologische afwijkingen tussen beide groepen.

Tijdens de normale zwangerschap treedt een ontstekingsreactie op. Er is een hypothese dat pre-eclampsie het gevolg is van een overdreven ontstekingsreactie. Als dit waar is zou je kunnen aannemen dat patiënten met een ontstekingsreactie buiten de zwangerschap een grotere kans op pre-eclampsie hebben. C-reactive protein (CRP) is een gevoelige merkstof voor een dergelijke ontsteking.

In het onderzoek beschreven in hoofdstuk 7 hebben we, minimaal 3 maanden na de bevalling, CRP concentraties gemeten bij 79 vrouwen na pre-eclampsie en bij 42 vrouwen met een ongecompliceerde zwangerschap. De CRP concentraties waren niet duidelijk verschillend tussen beide groepen. We concludeerden dat de overdreven ontstekingsreactie die wordt gevonden tijdens pre-eclampsie het gevolg is van de zwangerschap en niet wordt veroorzaakt door een ontstekingsreactie die bij de patiënt al voor de zwangerschap aanwezig is.

De sterfte voor het 60e levensjaar aan hart- en vaatziekten is toegenomen bij vrouwen met een vroege pre-eclampsie -voor 34 weken- ten opzichte van vrouwen met een late pre-eclampsie na 34 weken. Het insuline resistentie syndroom bestaat uit een aantal risicofactoren voor hart- en vaatziekten die vaak gezamenlijk voorkomen: Insuline resistentie, laag HDL-cholesterol, hoge triglyceriden, en overgewicht. Mogelijk kan de toegenomen sterfte bij vrouwen met een vroege pre-eclampsie verklaard worden door het vaker voorkomen van het insuline resistentie syndroom bij deze vrouwen.

In hoofdstuk 8 vergeleken we kenmerken van het insuline resistentie syndroom tussen een groep van 115 vrouwen na een vroege pre-eclampsie en een groep van 29 vrouwen na een late pre-eclampsie. Alle kenmerken waren meer uitgesproken bij vrouwen met een vroege ten opzichte van vrouwen met een late pre-eclampsie. Mogelijk is dit een verklaring voor de hogere sterfte aan hart- en vaatziekten op relatief jonge leeftijd bij vrouwen met een vroege pre-eclampsie.

Uit de resultaten van deze onderzoeken naar mogelijke mechanismen die betrokken zouden kunnen zijn bij het ontstaan van pre-eclampsie, concluderen wij het volgende: We vonden dat er inderdaad sprake is van een toegenomen oxidatieve stress in de placenta en kenmerken van het insuline resistentie syndroom meer uitgesproken zijn in vrouwen die een vroege pre-eclampsie hebben doorgemaakt. SSAO speelt geen rol bij het ontstaan van pre-eclampsie. Evenmin speelt paraoxonase een rol. Vitamine C verhoogt de beschikbaarheid van stikstofoxide in de vaatwand tijdens pre-eclampsie niet. De plasma concentratie van het CRP is niet verhoogd drie maanden na de bevalling in vrouwen die een vroege pre-eclampsie hebben doorgemaakt. Trombofilie van de moeder heeft geen invloed op de histologie van de placenta.