Neonatoloog Arend Jan de Beaufort onderzocht de ontstekingsbevorderende eigenschappen van meconium en ontdekte dat zowel directe als indirecte processen daarbij een rol spelen. Dit opent de weg naar de ontwikkeling van specifieke ontstekingsremmende therapieën en behandelstrategieën die de schade door zuurstof kunnen beperken.In de blijage is een artikel toegevoegd ‘Vruchtwatervervuiling’ over dit proefschrit, dat verschenen is in Cicero op 10 januari 2004 en in het Tijdschrift voor Verloskundigen in februari 2004.

Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de huidige inzichten in de pathogenese en pathofysiologie van respiratoire distress syndromen (RDS), in het bijzonder van het meconium aspiratie syndroom (MAS). Het meconium aspiratie syndroom begint waarschijnlijk al voor de feitelijke inademing van meconium (-houdend vruchtwater). Chronische hypoxie en chorioamnionitis spelen een centrale rol bij het ontstaan van postnatale longschade door meconium. Dezelfde processen, chronische intra-uteriene hypoxie en chorioamnionitis, zijn ook belangrijke factoren bij het ontstaan van hersen- en long schade (resp. cerebral palsy en bronchopulmonale dysplasie) bij zuigelingen. Een voor de geboorte aanwezige ontstekingsreactie kenmerkt deze ziektebeelden. Na de geboorte kan meconium (na aspiratie) de longschade verergeren, opnieuw door een ontstekingsreactie. Luchtwegobstructie, die leidt tot mechanische rek van kleine luchtwegen (‘shear stress’), locale hypoxie en/ of samenvallen van longweefsel (atelectase) kunnen alle een ontstekingsreactie veroorzaken. Bovendien versterken zowel kunstmatige beademing, zuurstof en/of stikstofmonoxide, ter behandeling van hypercapnie en hypoxie, de ontstekingreactie. Onze hypothese was dat meconium een directe ontstekingsreactie in de long teweeg kan brengen en een eventueel aanwezige ontstekingsreactie kan versterken. De combinatie van deze directe en indirecte effecten veroorzaakt het klinisch beeld van respiratoire distress, o.a. door surfactantschade, en hoge zuurstofbehoefte als gevolg van persisterende pulmonale hypertensie. Samen met (de behandeling van) hypercapnie en hypoxie ontstaat een vicieuze cirkel die de locale ontsteking steeds verder aanwakkert.

Hoofdstukken 2, 3 en 4 bevatten onderzoeksgegevens met betrekking tot de rol van meconium als een directe bron van pro-inflammatoire factoren.

Hoofdstuk 2 beschrijft studies naar de aanwezigheid en rol van interleukine 8 (IL-8) in meconium. IL-8 is een chemokine. Chemokines ‘lokken’ neutrofiele granulocyten, ontstekingscellen, naar plaatsen van ontsteking. Dit proces heet chemotaxie. Meconium bevat interleukine 8 en induceert chemotaxie van neutrofiele granulocyten in vitro. Neutrofiele granulocyten zijn een potentiële bron van schadelijke stoffen als vrije zuurstof- en stikstof radicalen, fosfolipasen (o.a PLA2, vetsplitsend enzym) en proteasen (eiwitsplitsende enzymen). De veronderstelling is dat IL-8 in meconium een rol speelt bij het aantrekken van neutrofiele granulocyten naar de long bij MAS en dientengevolge een plaats heeft in de ontstaanswijze van de longontsteking bij MAS (chemische pneumonitis).

Hoofdstuk 3 gaat in op de rol van fosfolipase A2 (PLA2) in meconium. PLA2 speelt bij volwassenen een centrale rol in de pathogenese van inflammatoire longziekten en katalyseert de snelheidsbepalende stap bij de vorming van arachidonzuur. Arachidonzuur is voorloper van prostaglandines en leukotrienes, belangrijke ontstekingsmediatoren, o.a. door chemotaxie van neutrofiele granulocyten, en nauw betrokken bij de regulering van de vaattonus. PLA2 is in meconium aanwezig. In vitro reduceert PLA2 het oppervlakte spanningsverlagende effect van surfactant door splitsing van surfactant fosfolipiden. De veronderstelling is dat PLA2 in meconium surfactant inactiveert, atelectase en mogelijk ook pulmonale hypertensie veroorzaakt bij kinderen met MAS.

Hoofdstuk 4 beschrijft onderzoek naar andere ontstekingsmediatoren in meconium en het vermogen van meconium om gekweekte longepitheel cellen (A549) aan te zetten tot cytokine productie. Onderzochte meconium samples bevatten variabele hoeveelheden van IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-a en haem. Alle onderzochte meconium samples induceerden IL-8 release en sommige induceerden TNF-a release in gekweekte A549 epitheel cellen. Pro-inflammatoire factoren in meconium zouden op twee verschillende manieren een ontsteking in de long bij een meconium aspiratie kunnen veroorzaken. Enerzijds kunnen cytokines en haem in meconium direct een ontstekingsreactie teweegbrengen. Anderzijds kan meconium via stimulatie van cytokine release door longepitheel cellen inflammatie induceren.

Hoofdstuk 5 beschrijft de effecten van klinisch toegepaste exogene surfactant preparaten op de chemotaxie van neutrofiele granulocyten van konijnen en volwassen mensen. Exogeen surfactant wordt bij kinderen met IRDS en MAS vaak toegediend ter suppletie van (geïnactiveerd) surfactant. Echter behandeling met exogeen surfactant is niet altijd effectief bij pasgeborenen met RDS. De hypothese was dat exogeen surfactant mogelijk een rol speelt bij het onderhouden van de ontstekingsreactie. In vitro zijn zowel Curosurf, Survanta als Exosurf chemotactisch voor konijnen en humane neutrofiele granulocyten. Mogelijk vermindert deze chemotaxie de effectiviteit van surfactant behandeling van patiënten met RDS.

Hoofdstuk 6 beschrijft onderzoek naar de effecten van stikstofmonoxide (NO) inhibitie. NO is een van de reactieve stikstofradicalen (reactive nitrogen species, RNS) en speelt een cruciale rol bij reperfusie schade na hypoxie- ischemie in zowel longen als hersenen. Foetale hypoxie- ischemie leidt tot meconium in het vruchtwater. Pulmonale hypertensie is een gangbaar probleem bij kinderen met MAS en/of hypoxie-ischemie dat behandeld kan worden met NO inhalatie. Endogeen of geïnhaleerd NO kan vervolgens een locale ontstekingsreactie aanzwengelen via de productie van RNS met name als er ook reactieve zuurstofradicalen (reactive oxygen species, ROS) aanwezig zijn. Ontstekingscellen, bijvoorbeeld macrofagen, zijn een belangrijke bron van ROS(8). NO- inhibitie zou als een tweesnijdend zwaard kunnen werken. Bij kinderen met meconium aspiratie zou NO-inhibitie aan de ene kant de post hypoxisch-ischemische hersen- en longschade kunnen beperken en aan de andere kant de pulmonale hypertensie doen toenemen. In vitro en proefdier studies liggen ten grondslag aan de in dit proefschrift beschreven resultaten. Toepasbaarheid op de humane situatie is niet zonder meer vanzelfsprekend. Een volgende stap is onderzoek waarin hypoxie-ischemie in combinatie met meconium aspiratie vergeleken wordt met hypoxie-ischemie alleen. Dergelijk onderzoek zal het inzicht in de plaats van reactieve zuurstof- en stikstof radicalen bij reperfusie schade, ontsteking en pulmonale hypertensie in MAS doen toenemen. Daarnaast zijn in vitro en dierstudies nodig om de plaats van specifieke –op meconium gerichte- ontstekingsremmers en andere behandelingen van het meconium aspiratie syndroom te beoordelen alvorens klinische trials bij kinderen met MAS te kunnen starten.