Type 2 diabetes is hard op weg om een wereldwijde epidemie te worden. In het jaar 2000 waren er 171 miljoen mensen met diabetes en de voorspelling is dat dit aantal in het jaar 2030 verdubbeld zal zijn.1 Mensen die klein waren bij de geboorte hebben een hoger risico op het ontwikkelen van diabetes.2 Verondersteld wordt dat deze associatie zijn oorsprong heeft in aanpassingen van de foetus in structuur en fysiologie aan ongunstige omstandigheden in utero, resulterend in insuline resistentie en een verminderde capaciteit om insuline te produceren.3 Deze aanpassingen vergroten de kans op overleving van de foetus op korte termijn, maar zouden op latere leeftijd tot een verstoorde glucose tolerantie en diabetes kunnen leiden. Ondervoeding speelt waarschijnlijk een belangrijke rol in dit proces. Proefdiermodellen hebben laten zien dat het ondervoeden van zwangere dieren tot verminderde glucose tolerantie en diabetes bij het nageslacht leidt.4 De Hongerwinter biedt een unieke mogelijkheid om de gevolgen van prenatale ondervoeding bij mensen te onderzoeken.De Hongerwinter was een periode van vijf maanden aan het einde van de Tweede Wereldoorlog waarin de populatie in het westen van Nederland zeer zwaar ondervoed was. De Hongerwinter trof een populatie die zowel voor als na deze periode adequaat gevoed was. Daarnaast duurde de Hongerwinter relatief kort, waardoor we in staat zijn de gevolgen van ondervoeding tijdens specifieke stadia van de zwangerschap te bestuderen. Verder is er gedetailleerde informatie beschikbaar over de rantsoenen die de mensen in Amsterdam kregen. Het Hongerwinter onderzoekscohort bestaat uit 2414 mannen en vrouwen die rond de Hongerwinter als eenling a term geboren werden in het Wilhelmina Gasthuis in Amsterdam. Op de gemiddelde leeftijd van 50 jaar werden de cohort leden uitgenodigd om mee te doen aan een onderzoek naar de effecten van prenatale blootstelling aan de Hongerwinter op de gezondheid in het latere leven. De resultaten van dit onderzoek lieten zien dat blootstelling aan ondervoeding tijdens het midden en einde van de zwangerschap samenhangt met hogere 2 uurs glucose concentraties, terwijl 2 uurs insuline concentraties in alle blootgestelde groepen verhoogd zijn.5In een tweede ronde van dataverzameling stelden we ons ten doel om de eerder gerapporteerde associatie tussen prenatale Hongerwinter blootstelling en verhoogde glucose concentraties te bevestigen en om de pathofysiologie van deze associatie te onderzoeken (hoofdstuk 1). Hoofdstuk 2 beschrijft de resultaten van een orale glucose tolerantie test die we uitvoerden op de gemiddelde leeftijd van 58 jaar. We vonden dat blootstelling aan de Hongerwinter tijdens elke periode van de zwangerschap geassocieerd is met verhoogde 2 uurs glucose en insuline concentraties. We vonden echter niet dat prenatale Hongerwinter blootstelling met toenemende leeftijd tot een snellere progressie van een verstoorde glucose/insuline homeostase leidt.De ‘fetal origins’ hypothese veronderstelt dat een ongunstige foetale omgeving permanent de effecten van bepaalde genen zou kunnen veranderen. In hoofdstuk 3 onderzochten we een mogelijke interactie tussen het Pro12Ala polymorfisme van het PPAR-ã2 gen en prenatale bloostelling aan ondervoeding op glucose en insuline metabolisme. We vonden dat de prevalentie van gestoorde glucose tolerantie en type 2 diabetes hoger is onder dragers van het Ala allel, maar alleen wanneer deze blootgesteld zijn geweest aan ondervoeding tijdens het midden van de zwangerschap. We veronderstellen dat dit zou kunnen komen door een defect in insuline secretie dat veroorzaakt wordt door een combinatie van een gestoorde ontwikkeling van de beta cellen in de pancreas en het dragen van het Ala allel, dat op zichzelf ook geassocieerd is met een verminderde insuline secretie. De hoofdstukken 4 tot en met 6 bevatten de resultaten van een aantal studies die we uitgevoerd hebben om de mogelijke paden tussen blootstelling aan ondervoeding in de baarmoeder en verminderde glucose tolerantie op volwassen leeftijd te onderzoeken. Hoofdstuk 4 beschrijft de uitkomsten van een intraveneuze glucose tolerantie test (IVGTT). Met behulp van de IVGTT wilden we een schatting maken van de relatieve bijdragen van verminderde insuline secretie en insuline resistentie aan de verstoorde glucose tolerantie in mensen die prenataal aan ondervoeding blootgesteld zijn geweest. De resultaten lieten zien dat deelnemers die vroeg of in het midden van de zwangerschap blootgesteld waren een lagere dispositie index hebben, wat doet vermoeden dat hun beta cellen minder goed in staat zijn genoeg insuline te produceren om voor insuline resistentie te compenseren. In de hoofdstukken 5 en 6 testten we de hypothese dat prenatale blootstelling aan de Hongerwinter gedurende verschillende perioden in de zwangerschap geassocieerd is met een toegenomen activiteit van de hypothalame-pijnappelklier-bijnierschors (HPA) as, wat resulteert in toegenomen concentraties cortisol die het risico op hart -en vaatziekten en type 2 diabetes verhogen. Hoofdstuk 5 laat de resultaten van een gecombineerde dexamethason suppressie / ACTH1-24 activatie test zien. We vonden geen verschillen tussen hen die wel en niet tijdens de zwangerschap aan ondervoeding blootgesteld zijn geweest in zowel de door dexamethasone onderdrukte als de door ACTH1-24 geactiveerde cortisol concentraties. In hoofdstuk 6 rapporteren we dat we ook geen verschillen vonden tussen blootgestelde en niet blootgestelde deelnemers in de cortisol respons tijdens een psychologisch stress protocol. De resultaten van deze beide studies wekken de suggestie dat prenatale blootstelling aan ondervoeding de HPA as niet programmeert. Gebaseerd op de associaties tussen prenatale blootstelling aan ondervoeding en verschillende metabole uitkomsten en verscheidene studies die een verband tussen laag geboortegewicht en het metabool syndroom laten zien, veronderstelden we dat blootstelling aan de Hongerwinter in de baarmoeder zou kunnen leiden tot een verhoogde prevalentie van het metabool syndroom. In hoofdstuk 7 onderzochten we deze hypothese. We vonden geen statistisch significant verband tussen blootstelling aan ondervoeding in de baarmoeder en het metabool syndroom. We vonden echter wel dat elementen van het syndroom geassocieerd zijn met prenatale blootstelling aan ondervoeding. Op basis hiervan denken we dat het metabool syndroom geen enkelvoudig onderliggende oorsprong in utero heeft.Hoofdstuk 8 beschouwt de resultaten van al de studies die in het kader van dit proefschrift uitgevoerd zijn. We concludeerden dat de etiologie van het verband tussen prenatale blootstelling aan ondervoeding en verminderde glucose tolerantie in ieder geval voor een deel lijkt te liggen in het programmeren van de beta cel in de pancreas, resulterend in een gestoorde insuline respons die reeds in de normoglycaemische staat aanwezig is. Ten slotte hebben we in hoofdstuk 9 geprobeerd onze bevindingen van de verminderde glucose tolerantie in mensen die in utero blootgesteld zijn aan ondervoeding in een breder evolutionair perspectief te plaatsen. Dit evolutionaire perspectief voorspelt dat overvoeding gedurende de zwangerschap gevolgd door een normaal of beperkt dieet in het postnatale leven ook gevolgen heeft voor de ontwikkeling van ziektes later in het leven. Daarom pleiten wij ervoor dat de effecten van blootstelling aan zwangerschapsdiabetes en maternale obesitas in de baarmoeder op de gezondheid later in het leven bestudeerd moeten worden, in het bijzonder omdat deze prenatale omstandigheden steeds vaker voorkomen.