Hoofdstuk 1
In de introductie van dit proefschrift worden, naast de voor- en nadelen van de huidige strategieën voor IVF behandeling, de doelen en opzet van dit proefschrift besproken.
De voornaamste nadelen van het huidige behandelprotocol voor IVF zijn de hoge kosten, het hoge percentage meerlingen, de psychische en fysieke belasting voor patiënten en de potentieel slechtere neonatale uitkomst van IVF baby’s. Het gebruik van milde ovariële stimulatie en het toepassen van single embryo transfer (SET) kan deze complicaties verminderen. Echter, door de mogelijke vermindering van de kans op zwangerschap per cyclus ten gevolge van deze aanpassingen bestaat er weerstand tegen het gebruik van deze methodes. Het doel van dit proefschrift is het weerleggen van de argumenten tegen het gebruik van milde ovariële stimulatie en het zoeken naar factoren die de effectiviteit en het acceptatie van mildere behandelstrategieën zullen verhogen.

Hoofdstuk 2.1
In dit hoofdstuk wordt de literatuur betreffende het aandeel van fertiliteitsbevorderende behandelingen op het aantal meerling-zwangerschappen besproken.
Meerling-zwangerschappen worden als nadelig beschouwd ten gevolge van de slechtere neonatale uitkomst, lange termijn ontwikkelingsproblemen, maternale complicaties en de hoge kosten die hiermee gepaard gaan. Meerling-zwangerschappen na fertiliteitsbehandelingen zijn het gevolg van de ovariële stimulatie, gebruikt om meer dan één follikel te laten uitrijpen, en het terug plaatsen van meer dan één embryo na de IVF of ICSI behandeling. Methoden om meerling-zwangerschappen te voorkomen zijn: het beperken van het gebruik van fertiliteitsbehandelingen bij patiënten met een goede kans op een spontane zwangerschap, beperkt gebruik van ovariële stimulatie, IUI in de natuurlijke cyclus en het terugplaatsen van één embryo na IVF en ICSI behandeling. De uitdaging ligt in het implementeren van deze methodes ondanks een mogelijke vermindering van de kans op zwangerschap per behandel cyclus. Een van de mogelijkheden om de acceptatie van deze methoden te vergroten is het aanpassen van de methode waarop behandelresultaten gerapporteerd worden. Door de behandelresultaten te rapporteren per complete behandeling in plaats van per cyclus inclusief de complicaties en de kosten van de behandeling worden de voordelen van deze behandelmethodes benadrukt.

Hoofdstuk 2.2
Dit hoofdstuk geeft een overzicht van de literatuur over milde ovariële stimulatie methodes voor IVF.
Milde ovariële stimulatie voor IVF heeft als doel een kosteffectieve, patiëntvriendelijk behandelprotocol te zijn met een optimale balans tussen resultaten, complicaties en risico’s van de behandeling. De introductie van GnRH antagonisten in de kliniek en voortschrijdend inzicht in het proces van follikelrecrutering en dominante follikelselectie hebben geleid tot de ontwikkeling van mildere, meer fysiologische behandelmethodes. Huidige milde stimulatieprotocollen bevatten ondermeer het gebruik van alternatieve medicatie voor ovariële stimulatie, zoals anti-oestrogenen, aromatase inhibitors in de vroege folliculaire fase en hCG of LH toediening in de late folliculaire fase.
Naast een vermindering van kosten en complicaties zijn er aanwijzingen dat milde stimulatie tot een verbeterde embryo- en endometriumkwaliteit leidt. Over het algemeen betreffen de studies over de effectiviteit van milde stimulatieprotocollen relatief kleine onderzoekspopulaties en zijn van matige methodologische kwaliteit.
Het consequent rapporteren van de incidentie en ernst van de complicaties, het aantal behandeldagen, de hoeveelheid gebruikte medicatie, kosten, belasting voor de patiënt en het aantal uitvallers in studies naar verschillende behandelprotocollen is nodig om de bewustwording van de behoefte aan milde stimulatie te vergroten.

Hoofdstuk 3
Het doel van dit hoofdstuk was het ontwikkelen van een model voor het voorspellen van de kans op een doorgaande zwangerschap met SET na IVF behandeling met een milde stimulatieprotocol.
Als onderdeel van een prospectieve gerandomiseerde studie werden 195 paren onder de 38 jaar met een normo-ovulatoire cyclus en een standaard indicatie voor IVF/ ICSI behandeld met een mild stimulatie protocol met ovariële stimulatie vanaf cyclus dag 5 en GnRH antagonist vanaf de mid-folliculaire fase en SET. Patiënten met een electieve SET (n=152) werden geïncludeerd in de analyse, de kans op een doorgaande zwangerschap in deze patiënten groep was 28% (42/152). Multivariate logistische regressie-analyse werd toegepast op data van deze patiënten om een predictiemodel te ontwikkelen voor de kans op een doorgaande zwangerschap. BMI, het aantal eicellen, ovariële gevoeligheid voor stimulatie en de beschikbaarheid van een top kwaliteit embryo bleken gerelateerd aan de kans op een doorgaande zwangerschap en werden geïncludeerd in het model.
De voorspellende waarde van het model was 0,68 (area under the ROC curve). Een afkapwaarde van 0,2 van het model was leidde tot een sensitiviteit van 36% en een specificiteit van 90%. Het model biedt een evidence based methode om te bepalen onder welke condities SET toegepast moet worden. Na externe validatie kan toepassing van het model leiden tot een verhoging van de kans op een eenling zwangerschap.

Hoofdstuk 4
In dit hoofdstuk worden de klinische implicaties van een lage oocyte opbrengst na milde ovariële stimulatie geanalyseerd.
De relatie tussen het aantal eicellen en de kans op zwangerschap na milde en conventionele ovariële stimulatie vergeleken. Data van drie prospectieve, gerandomiseerde studies waarin de effectiviteit van een mild behandelprotocol met GnRH antagonist (313 patiënten) en een conventioneel behandelprotocol met GnRH agonist downregulatie (279 patiënten) bestudeerd wordt bij patiënten onder de 38 jaar werden geanalyseerd. Het milde stimulatieprotocol resulteerde in een lagere eicellenopbrengst in vergelijking met conventionele stimulatie (mediaan 6 vs. 9 respectievelijk, p < 0.001). De hoogste embryo-implantatiekans was geassocieerd met vijf eicellen na milde stimulatie (31%) ten opzichte van tien eicellen na conventionele stimulatie (29%) (p = 0.045). Deze studie laat zien dat het optimale aantal eicellen afhankelijk is van het gebruikte stimulatieschema. Daarnaast wordt bevestigd dat, in tegenstelling tot bij standaard stimulatie, na milde stimulatie een beperkte eicelopbrengst geassocieerd is met de optimale zwangerschapskans. Deze bevinding impliceert dat milde ovariële stimulatie zorgt voor de selectie van een homogene groep eicellen van goede kwaliteit.
De observatie van de lage kans op zwangerschap na milde stimulatie als er veel eicellen zijn gevonden is mogelijk gerelateerd aan suboptimale suppressie bij het gebruik van een flexibel GnRH antagonist downregulatieprotocol en vraagt om verdere analyse.

Hoofdstuk 5
Het doel van dit hoofdstuk is het ontwikkelen van een prognostisch model voor het voorspellen van de kans op een afgebroken cyclus (cancelled) ten gevolge van een onvoldoende ovariële response na milde ovariële stimulatie.
De gegevens van 174 IVF patiënten onder 38 jaar met een BMI onder 28 die met milde ovariële stimulatie en SET werden behandeld werden met behulp van multivariate logistische regressie geanalyseerd. Patiënten werden gestimuleerd vanaf CD 5 met 150 IE rFSH waarna een GnRH antagonist werd toegediend in de late folliculaire fase. Bij patiënten met mono of bifolliculaire groei (17%), werd de cyclus afgebroken en het behandelprotocol aangepast in een tweede behandelcyclus waarbij de rFSH werd gestart op cyclus dag twee.
Een langere infertiliteitsduur, kortere menstruele cyclus, secundaire infertiliteit en een hogere BMI bleken geassocieerd met onvoldoende ovariële response. Deze variabelen werden geïncludeerd in een predictiemodel. De “area under the receiver operating characteristic curve” van het model was 0,69. Een afkapwaarde van 0,3 van het model leidde tot een sensitiviteit van 33% en een specificiteit van 92%. Analyse van de ovariële response in de volgende behandelcyclus liet een verbetering van de response zien en een significante vermindering van de kans op afbreken.
Met het gepresenteerde model is het mogelijk patiënten te identificeren met een verhoogd risico op afbreken tijdens milde ovariële stimulatie ten gevolge van een onvoldoende ovariële respons. De factoren in het model suggereren een relatie tussen ovariële veroudering, BMI en een onvoldoende ovariële respons op milde ovariële stimulatie.

Hoofdstuk 6
In dit hoofdstuk worden factoren, inclusief behandel protocol, geanalyseerd die maken dat patiënten vroegtijdig de IVF behandeling staken.
De incidentie van drop-out van IVF behandeling en factoren die geassocieerd zijn met het staken van de behandeling werden geanalyseerd bij 384 patiënten onder de 38 jaar die IVF of ICSI behandeling ondergingen voor standaard indicaties. Patiënten werden met een mild (cyclusdag vijf start met 150 IU/ dag gonadotrophines, GnRH antagonist en SET) of een conventioneel behandelprotocol (met GnRH agonist downregulatie en DET) behandeld voor een vooraf besloten maximaal aantal van drie (conventioneel) of vier (mild) behandelingscycli. Zeventien procent van de patiënten staakten de behandeling voordat ze zwanger werden of het maximum aantal behandelcycli was behaald. De fysieke of psychische belasting van de behandeling werd het meest frequent genoemd als reden (28%). Het toepassen van een milde behandelstrategie was gerelateerd aan een significante vermindering van de kans op drop-out (Hazard Ratio 0.55 (95% CI 0.31-0.96)). Als een milde stimulatieprotocol werd toegepast, was de associatie tussen de baseline angstscore en drop-out verminderd met meer dan 50%. De kans op drop-out was ook groter als de indicatie voor behandeling een ernstige mannelijke factor betrof (Hazard Ratio 4.80 (95 % CI 1.63-14.13)) of de cyclus niet resulteerde in een embryotransfer (Odds Ratio 0.41 (95% CI 0.24-0.72)). Patiënten met een verhoogd risico op drop-out kunnen dus geïdentificeerd worden. Een belangrijke factor die de kans op drop-out bepaalt is de belasting van de behandeling zelf. Het verminderen van het aantal patiënten dat voortijdig de behandeling staakt is noodzakelijk om de effectiviteit van de behandeling te verhogen.

Hoofdstuk 7
In dit hoofdstuk worden de conclusies die uit de studies in dit proefstuk getrokken konden worden bediscussieerd. Dit proefschrift laat zien dat de angst voor het gebruik van milde stimulatie ten aanzien van het verminderen van de ovariële response of het vermeerderen van het aantal behandelcycli per patiënt om tot een gelijk behandelresultaat te komen ongegrond zijn. Daarnaast bleek het mogelijk met behulp van predictiemodellen te voorspellen welke patiënten een verhoogd risico hadden op een afgebroken cyclus of juist een lage kans op zwangerschap na SET. Door de behandeling aan te passen voor deze patiënten wordt de effectiviteit van de gehele behandeling hoger. Door deze bevindingen kan de effectiviteit en daarmee ook het gebruik van milde ovariële stimulatie vergroot worden.