Chromosoomafwijkingen zijn een belangrijke oorzaak van perinatale sterfte en handicaps. Het syndroom van Down (‘trisomie 21’) is de meest voorkomende chromosoomafwijking en is aanwezig bij een op de 700 levend geboren kinderen. Kinderen met dit syndroom hebben altijd een geestelijke achterstand, die ernstig of minder ernstig kan zijn. Daarnaast zijn er vaak ook lichamelijke afwijkingen, voornamelijk hartafwijkingen.

De diagnose syndroom van Down kan tijdens de zwangerschap worden gesteld met behulp van een vlokkentest of vruchtwaterpunctie (‘invasieve prenatale diagnostiek’). Omdat deze invasieve testen duur zijn en gepaard gaan met een kans op een miskraam van ongeveer een procent, is het niet wenselijk ze aan alle zwangeren aan te bieden. Met behulp van ‘prenatale screening’ is het mogelijk een groep zwangeren te selecteren die een verhoogd risico heeft op een kind met het syndroom van Down. Aan deze vrouwen kan dan invasieve diagnostiek worden aangeboden.

Er zijn verschillende methodes om te screenen op het syndroom van Down. In Nederland vond tot op heden screening plaats op basis van de maternale leeftijd: naarmate een vrouw ouder is, neemt haar kans op een kind met het syndroom van Down toe. Mede op basis van dit leeftijdsafhankelijke risico wordt in Nederland invasieve diagnostiek aangeboden aan zwangeren die 36 jaar of ouder zijn. Inmiddels is duidelijk geworden dat er meerdere nadelen aan deze risicoselectie op basis van leeftijd kleven. Zeventig procent van de kinderen met Downsyndroom wordt geboren bij jongere zwangeren: als alle ‘oudere zwangeren’ in zouden gaan op het aanbod van diagnostiek, zou de maximale detectie voor het syndroom van Down dus nog steeds maar 30% zijn. In werkelijkheid ziet 60% af van onderzoek, voornamelijk uit angst voor een miskraam, waarmee de huidige detectie op minder dan 15% komt. Daarnaast worden steeds meer vrouwen op latere leeftijd zwanger en komen dus steeds meer vrouwen in aanmerking voor diagnostiek. Deze zwangeren hebben vaker een verleden met ongewenste kinderloosheid. Zij worden voor de moeilijke keuze gesteld of ze de kans op een miskraam willen nemen om te weten te komen of het kind wel of niet het Downsyndroom heeft. Tot slot lijkt het erop dat ook steeds meer jongere zwangeren behoefte hebben aan informatie over hun ongeboren kind en wellicht aan de mogelijkheid van screening. Die mogelijkheid werd tot op heden niet routinematig aan jongere zwangeren geboden, terwijl het merendeel van de kinderen met het syndroom van Down zoals gezegd wel in deze leeftijdsgroep geboren wordt.

In de afgelopen jaren zijn nieuwe en betere screeningsmethoden ontwikkeld waarmee voor elke zwangere een individuele risicoschatting kan worden gemaakt. Voorbeelden hiervan zijn bloedonderzoek in het eerste of tweede trimester van de zwangerschap (serum screening) en echoscopische screening met behulp van de nuchal translucency meting.
De term nuchal translucency (NT) verwijst naar een onderhuids vochtlaagje in de nekregio van de foetus, dat bij elke foetus bij 11 tot 14 weken zwangerschap aanwezig is en waarvan de dikte met behulp van echoscopisch onderzoek gemeten kan worden. Een verdikte NT (dus een relatief grote vochtophoping) is geassocieerd met een verhoogd risico op Downsyndroom en andere chromosoomafwijkingen. Daarnaast is er ook een verhoogd risico op structurele afwijkingen (in het bijzonder hartafwijkingen), foetale sterfte en zeldzame genetische syndromen. Bij NT-screening kan je door de uitslag van de NT-meting (ook wel ‘nekmeting’ of ‘nekplooimeting’ genoemd) te combineren met het eerder genoemde leeftijdsrisico, voor elke zwangere de kans op een kind met het Downsyndroom berekenen. Als deze kans verhoogd is (in dit proefschrift = 1:200) kan invasieve diagnostiek worden aangeboden. Als de chromosomen normaal blijken te zijn, wordt vaak nog een uitgebreide echo bij twintig weken zwangerschap gedaan om structurele afwijkingen als oorzaak voor de verdikte NT uit te sluiten.

In het Academisch Medisch Centrum wordt sinds 1995 onderzoek gedaan naar verschillende aspecten van NT-screening in het eerste trimester. Uit onze eerdere studies en uit de literatuur is gebleken dat het een effectieve screeningsmethode is met een sensitiviteit (= het percentage van alle foetussen met Downsyndroom dat prenataal gedetecteerd kan worden) van 72-90%. Door NT-screening te combineren met eerste of tweede trimester serumscreening (‘sequential of integrated screening’) zou een nog hogere sensitiviteit gehaald kunnen worden.
Sinds 1990 heeft in de meeste landen een verschuiving plaatsgevonden van screening op basis van leeftijd naar het aanbieden van individuele risicoschattende testen (serumscreening al dan niet in combinatie met NT-screening) aan alle zwangeren, ongeacht hun leeftijd. Ook in Nederland is recent een maatschappelijke en politieke discussie gevoerd over de noodzaak tot herziening van het huidige systeem van prenatale screening. Hierbij staat de vraag ‘welke test we aan welke zwangere’ zouden moeten aanbieden centraal.

Wilson en Jungner formuleerden in 1968 verschillende criteria waaraan een screeningsprogramma zou moeten voldoen. De aan te bieden screeningstest moet goede testeigenschappen hebben, dus een goed onderscheidend vermogen en een hoge reproduceerbaarheid. Verder moet de test makkelijk te implementeren zijn en moet hij acceptabel zijn voor de te screenen personen. Het succes van een screeningsprogramma hangt namelijk grotendeels af van de bereidheid van mensen om te participeren. Verder moeten diverse factoren als kosteneffectiviteit, ethische aspecten en psychosociale consequenties gewogen worden.

Het aanbieden van screening op het syndroom van Down maakt aanstaande ouders bewust van de kans op een kind met een aangeboren afwijking. Zij moeten een keuze maken tussen het wel of niet ondergaan van screening en vervolgens een keuze ten aanzien van invasieve diagnostiek als er een verhoogd risico gevonden wordt. Verder zullen als de uitslag van invasieve diagnostiek ongunstig is de opties van het afbreken van de zwangerschap of leven met een kind met een handicap ter sprake komen. Het aanbieden van screening heeft dus als consequentie dat zwangeren en hun partners een afweging van toekomstige onzekere gebeurtenissen moeten maken.

Daarnaast hebben we te maken met de bestaande regelgeving. Sinds 1996 is de Wet Bevolkingsonderzoek (WBO) van kracht die tot doel heeft mensen te beschermen tegen onderzoeken die een gevaar kunnen vormen voor geestelijke of lichamelijke gezondheid, bijvoorbeeld doordat er voor de ziekte waar het onderzoek zich op richt geen behandeling of preventie mogelijk is. Aangezien in Nederland zwangerschapsafbreking niet geldt als preventie van het syndroom van Down, valt screening op Downsyndroom onder deze wet en is voor deze screening een vergunning nodig. Tot op heden werd alleen voor het aanbieden van invasieve testen aan oudere zwangeren een vergunning afgegeven en mochten jongere zwangeren niet actief geïnformeerd worden over de mogelijkheid van screening.

Vooruitlopend op de introductie van een ‘screening-for-all policy’ in Nederland, worden in dit proefschrift de volgende aspecten bestudeerd:

  1. de uitvoering en effectiviteit van NT-screening op het syndroom van Down binnen het Nederlandse gedecentraliseerde zorgstelsel
  2. de acceptatie van NT-screening door zwangeren en het mogelijk angstinducerende effect van het screeningsaanbod
  3. de betekenis van de nuchal translucency als marker voor andere afwijkingen dan het syndroom van Down (bijvoorbeeld hartafwijkingen)
Hoofdstuk 1 richt zich op de achtergronden en vraagstellingen van dit proefschrift.

In hoofdstuk 2 worden twee vraagstellingen beantwoord:
Is het mogelijk NT-screening te implementeren in het huidige gedecentraliseerde prenatale zorgsysteem en kan ‘in het veld’ een acceptabele sensitiviteit gehaald worden? In hoeverre beïnvloedt het routinematig aanbieden van screening de keuzes van zwangeren van 36 jaar en ouder ten aanzien van invasieve diagnostiek?

Om deze vragen te beantwoorden hebben wij een prospectief multicentre implementatieonderzoek uitgevoerd in 3 regio’s in Nederland. In deelnemende eerstelijns verloskundige praktijken werd gedurende de studieperiode aan meer dan 6000 zwangeren tijdens hun eerste bezoek NT-screening op Downsyndroom aangeboden, ongeacht de leeftijd. Bij vrouwen die op het aanbod ingingen werd een NT-meting verricht en een risicobepaling gedaan. Bij een verhoogd risico (= 1:200) werd een vlokkentest of vruchtwaterpunctie aangeboden. Om verder inzicht te krijgen in de impact van NT-screening op de keuzes van 36+ zwangeren ten aanzien van het aanbod van invasieve diagnostiek hebben we hiernaast een retrospectief onderzoek verricht met behulp van de database van de afdeling prenatale diagnostiek van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam.
In onze implementatie studie gingen de meeste zwangeren op het aanbod in (83%). Met behulp van NT-screening kon 87% van de Downsyndroom gevallen geïdentificeerd worden. Leeftijdsscreening zou in dit onderzoek slechts een sensitiviteit van 60% hebben gehaald. Wat betreft de zwangeren van 36 jaar of ouder zag in zowel de implementatie studie als in de database studie het merendeel bij een gunstige uitslag van de NT-meting af van verder onderzoek. Als deze zwangeren toch voor zekerheid kozen met behulp van invasieve diagnostiek, ging de voorkeur vaker uit naar een vruchtwaterpunctie dan naar een vlokkentest.
Wij concluderen dat de deelname aan NT-screening op Down syndroom in deze ongeselecteerde eerstelijns zwangerenpopulatie hoog is en dat screening op basis van NT effectief is en superieur aan de huidige leeftijdsscreening. Eveneens leidt NT-screening tot een reductie van het percentage invasieve testen bij zwangeren boven de 36 jaar.

Hoofdstuk 3 en 4 richten zich op de derde en vierde vraagstelling van dit proefschrift:
Wat is de mening van zwangeren ten aanzien van het (ongevraagde) aanbod van NT-screening op het syndroom van Down? In hoeverre leidt het informeren van zwangeren over het Downsyndroom en de mogelijkheid van screening tot angst?

Als onderdeel van de hierboven beschreven implementatiestudie werd een vragenlijst onderzoek verricht onder 611 zwangeren. In dit psychosociale deelonderzoek werd onder andere gekeken of er bij zwangeren behoefte bestond aan screening, of het aanbod van screening en het zelf kunnen kiezen als een luxe of een last werd ervaren en of zwangeren zich vrij voelden om zelf een keuze te maken ten aanzien van screening. Verder werd met behulp van een gevalideerde scorelijst het angstniveau bij 12 en 20 weken zwangerschap en na de bevalling gemeten. Een controlegroep zwangeren die routine zorg kreeg (dwz geen aanbod van screening) werd ook gevraagd deze angstscorelijsten in te vullen.
In hoofdstuk 3 is te lezen dat de meeste zwangeren voor screening kozen omdat het ze de mogelijkheid verschaft om zelf te beslissen over het wel of niet geboren laten worden van een kind met het syndroom van Down. Oudere zwangeren hoopten op een gunstig risico na screening zodat ze met een geruster gevoel af zouden kunnen zien van verder onderzoek. Zwangeren die geen screening wensten, gaven als belangrijkste redenen dat ze bij een verhoogd risico geen verder onderzoek zouden laten doen vanwege het risico op een miskraam of dat ze bij vaststelling van het Downsyndroom de zwangerschap toch niet lieten afbreken. Daarnaast gaf een deel van de zwangeren aan gewoon geen behoefte te hebben aan verstoring van de zwangerschap.
De informatie over screening leidde soms wel tot ongerustheid, maar desondanks gaf slechts drie procent van de zwangeren aan dat zij liever niet geïnformeerd hadden willen worden. De keuze om het screeningsaanbod af te wijzen werd vaker als lastig ervaren dan de keuze om op het aanbod in te gaan, maar alle zwangeren voelden zich wel vrij in het maken van een keuze. Op de stelling ‘moet elke zwangere informatie krijgen over de mogelijkheid van de nekplooimeting antwoordde 87% bevestigend. Ook de meeste zwangeren die zelf geen screening wensten waren het met deze stelling eens.

In hoofdstuk 4 worden de resultaten van de angstscorelijsten gepresenteerd. Zwangeren in de studiegroep (wel aanbod NT-screening) hadden bij 20 weken en na de bevalling lagere angstniveaus dan de controle groep (geen screening aangeboden). In de studiegroep was er geen verschil in angstniveau tussen zwangeren die op het aanbod ingingen en zwangeren die weigerden. De hierboven door sommige zwangeren gerapporteerde ongerustheid, werd niet terug gezien in hogere angstscores tijdens de zwangerschap.

Wij concluderen dat acceptatie van het aanbod van NT-screening hoog is en dat het merendeel van de zwangeren voorstander is van het routinematig aanbieden van screening. Dit laatste geldt ook voor zwangeren die er zelf geen gebruik van wensen te maken. Hoewel een deel van de zwangeren aangeeft de informatie over screening verontrustend te vinden, worden geen hogere angstniveaus gevonden in vergelijking met zwangeren die niet geïnformeerd worden over screening.

Hoofdstuk 5 behandelt de vijfde vraagstelling:
Wat is het risico op andere afwijkingen in het geval van een verdikte NT en normale chromosomen?

Bij een verdikte NT is er naast een verhoogd risico op chromosoomafwijkingen ook een verhoogd risico op intra-uteriene sterfte, structurele afwijkingen (in het bijzonder hartafwijkingen) en genetische syndromen die vaak met een ontwikkelingsachterstand gepaard gaan. Zwangeren met een verdikte NT krijgen als de chromosomen normaal blijken te zijn bij 20 weken een vervolg echo aangeboden om te kijken of er een andere oorzaak voor de verdikte NT te vinden is. Na de bevinding van ‘een afwijkende nekplooimeting’ start er dus een diagnostisch proces van chromosoomonderzoek en uitgebreid echoscopisch onderzoek, dat vaak gepaard gaat met ongerustheid en onzekerheid. In de praktijk is het belangrijk te weten in welke fase van dit proces toekomstige ouders gerustgesteld kunnen worden omdat er geen verhoogd risico meer bestaat op afwijkingen geassocieerd met de initiële bevinding van de verdikte NT.
Voor deze studie selecteerden wij uit de database van de afdeling prenatale diagnostiek van het Academisch Medisch Centrum alle zwangerschappen waarbij een verdikte NT was vastgesteld en waarbij de chromosomen normaal waren. Een ongunstige zwangerschapsuitkomst werd gedefinieerd als: miskraam, intra-uteriene sterfte, zwangerschapsafbreking vanwege hydrops, geïsoleerde structurele afwijking of genetisch syndroom.
In deze groep van 451 foetussen was er in een op de 5 gevallen een ongunstige zwangerschapsuitkomst. De kans op een slechte afloop was gerelateerd aan de ‘mate van verdikking’: hoe dikker de NT, hoe groter de kans op een slechte afloop . Er werden 54 afwijkingen vastgesteld, deels prenataal, deels na de geboorte (17 geïsoleerde hartafwijkingen, 14 andere structurele afwijkingen en 23 genetische afwijkingen).
Als er echter bij echoscopische follow-up geen afwijkingen werden gevonden, was er in slechts vier procent van de gevallen alsnog een ongunstige afloop van de zwangerschap. Zeven van deze 16 ‘onverwachtse ongunstige uitkomsten’ hadden misschien bij echoscopisch onderzoek wel gediagnosticeerd kunnen worden. Met exclusie van deze ‘gemiste afwijkingen’ was de kans op een gezond kind bij een verdikte NT, normale chromosomen en een niet-afwijkend echoscopisch onderzoek 98%.
Deze studie bevestigt dat een verdikte NT geassocieerd is met diverse afwijkingen, met name met hartafwijkingen. Het risico op een ‘ongunstige zwangerschapsuitkomst’ bij normale chromosomen hangt af van de mate van verdikking. Als echter bij echoscopische follow-up geen afwijkingen worden gevonden, is de kans op een gezond kind zeer groot.

In hoofdstuk 6 wordt de zesde onderzoeksvraag van dit proefschrift beantwoord:
Wat is de prognostische betekenis van een verdikte NT die normaliseert binnen de 14 weken zwangerschap ten aanzien van het risico op chromosoomafwijkingen en zwangerschapsuitkomst?

Het is bekend dat het bij de nuchal translucency om een tijdelijke vochtophoping in de nekregio gaat, die ook als hij afwijkend is verdwijnt na 14 weken zwangerschap. Om deze reden moet een NT-meting tussen 11 en 14 weken verricht worden. We ondervonden echter tijdens onze studie dat in een aantal gevallen een verdikte NT normaliseerde voor de 14e week. Binnen de periode van 11-14 weken was er dan sprake van een eerste afwijkende en een tweede normale meting. Dit leidt tot tegenstrijdige risicoschattingen en moeizame counseling van de aanstaande ouders ten aanzien van het risico op afwijkingen en de indicatie voor invasieve diagnostiek.
Om de betekenis van het fenomeen van ‘de verdwijnende verdikking’ te onderzoeken werd bij 147 zwangeren met een verdikte NT een tweede meting uitgevoerd, tenminste twee dagen na de eerste maar beide binnen de periode van 11-14 weken.
De NT bleef in 82% van de foetussen verdikt bij herhaalde meting en normaliseerde in 18%. In de groep foetussen met een ‘persisterende verdikking’ werd bij 35% een chromosoomafwijking gevonden, in de groep ‘verdwijnende verdikking’ was dit slechts 8%. Dit verschil was significant. In de groep foetussen met normale chromosomen, was er geen significant verschil in kans op een ongunstige afloop van de zwangerschap tussen foetussen met een ‘persisterende verdikking’ en die met een ‘verdwijnende verdikking’.
Wij concluderen dat het verdwijnen van een verdikte NT voor 14 weken zwangerschap geen zeldzaam verschijnsel is en dat het een prognostisch gunstig teken lijkt te zijn ten aanzien van de kans op chromosoomafwijkingen. Het percentage chromosoomafwijkingen bij foetussen met een ‘verdwijnende verdikking’ is echter nog steeds hoger dan in een algemene zwangerenpopulatie en daarom is er een indicatie voor invasieve diagnostiek.

In hoofdstuk 7 wordt de zevende onderzoeksvraag beantwoord:
Is er een rol voor nuchal translucency meting in de prenatale screening op aangeboren hartafwijkingen?

In de in hoofdstuk 2 beschreven NT-studie werden 24 aangeboren hartafwijkingen gediagnosticeerd, ofwel prenataal ofwel na de geboorte. Dertien van deze hartafwijkingen werden geclassificeerd als ‘ernstig’. Van deze dertien hartafwijkingen was er slechts in twee gevallen sprake van een verdikte NT bij 11-14 weken. In de groep foetussen met een normale NT werden 11 ernstige hartafwijkingen gevonden. De sensitiviteit van een verdikte NT was hiermee 15% voor ernstige hartafwijkingen en 8% voor alle hartafwijkingen.
Deze studie bevestigt dat er bij een verdikte NT een verhoogd risico op hartafwijkingen bestaat. Zwangeren met een verdikte NT komen dan ook in aanmerking voor structurele echoscopie met speciale aandacht voor de cardiale anatomie. De sensitiviteit van een verdikte NT ten aanzien van hartafwijkingen is echter te laag om NT-meting als prenatale screeningsmethode voor hartafwijkingen te gebruiken.

Hoofdstuk 8 richt zich op de achtste onderzoeksvraag:
Kan meting van de ductus venosus flow, alleen of in combinatie met NT-meting, gebruikt worden bij prenatale screening op chromosoomafwijkingen?

De ductus venosus is een bloedvat dat in de foetus een directe verbinding vormt tussen de placenta en de vena umbilicalis naar de sinus coronarius en de hersenen. Een afwijkend stroomprofiel (‘afwijkende flow’) in de ductus venosus komt vaker voor bij hartafwijkingen of bij groeivertraging in het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Daarnaast wordt ook een associatie tussen een afwijkende ductus venosus in het eerste trimester en chromosoomafwijkingen beschreven. Wij bestudeerden de waarde van dopplermeting van de ductus venosus bij screening op chromosoomafwijkingen.
In foetussen van zwangeren die verwezen waren vanwege een verdikte NT of een verhoogd a priori risico op aangeboren hartafwijkingen bij de foetus, werd een NT-meting en een meting van de ‘ductus venosus pulsatility index’ (DVPIV) verricht. Tevens werd de bevinding van ‘nul-flow’ of ‘reversed flow’ in de ductus venosus (‘abnormal a-wave’) tijdens contractie van het atrium genoteerd. Een afwijkende ductus venosus flow was gedefinieerd als een meting boven de 95e percentiel of een ‘abnormal a-wave’.
De sensitiviteit van een verdikte NT ten aanzien van chromosoomafwijkingen was in deze hoogrisico populatie 93%. De sensitiviteit van een afwijkende ductus venosus meting ten aanzien van chromosoomafwijkingen was 65%. Combinatie van de twee metingen geeft een iets hogere sensitiviteit dan screening met de 2 metingen afzonderlijk. Bij foetussen met een normaal chromosoompatroon, bleek een afwijkende ductus venosus meting geassocieerd te zijn met een negen maal grotere kans op een ongunstige zwangerschapsafloop. Er was een significante correlatie tussen NT en ductus venosus pulsatility index.
Wij concluderen dat de ductus venosus meting als aanvulling op de NT-meting gebruikt kan worden bij de voorspelling voor de aanwezigheid van chromosoomafwijkingen. De klinische toepasbaarheid zal waarschijnlijk klein blijven, met name door het feit dat de juiste uitvoering van deze meting grote echoscopische vaardigheid vereist. De ductus venosus meting kan wellicht een rol spelen bij de counseling van ouders in het geval van een verdikte NT met normale chromosomen, door die foetussen te selecteren die een verhoogd risico hebben op een ongunstige afloop van de zwangerschap en dus intensiever gevolgd zouden moeten worden.

In hoofdstuk 9 presenteren we de resultaten van een studie naar de invloed van foetale positie tijdens het echoscopisch onderzoek (‘buik- of rugligging’) op de NT-meting.

Er bestaan strikte regels ten aanzien van de technische uitvoering van de NT-meting. Hierbij wordt echter de positie van de foetus (‘buik- of rugligging’) buiten beschouwing gelaten. Als we aannemen dat de nuchal translucency een vrije vochtcollectie is, zou de zwaartekracht in theorie een rol kunnen spelen in utero en zou de foetale ligging wellicht van invloed kunnen zijn op de NT-meting.
Wij verrichtten bij 85 foetussen een eerste NT-meting in buik- of rugligging en een tweede meting als de foetus tijdens het echoscopisch onderzoek van positie veranderde. Drie beoordelaars scoorden de kwaliteit van de NT-metingen.
Er waren geen significante verschillen in gemiddelde NT tussen buik- en rugligging en ook de gemiddelde kwaliteitsscores waren vergelijkbaar.
Wij concluderen dan ook dat de foetale positie (rug-of buikligging) niet van invloed is op de NT-meting of op de kwaliteit van de meting.