Hoofdstuk 1. Introductie
Vroeggeboorte wordt door de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) gedefinieerd als een bevalling voor 37 complete zwangerschapsweken. Vroeggeboorte is een van de voornaamste oorzaken van neonatale sterfte en een belangrijke oorzaak van lange termijn morbiditeit. Op dit moment is de incidentie van vroeggeboorte in de westerse samenleving 7 tot 11 % en dit percentage lijkt internationaal iets te stijgen. De belangrijkste redenen hiervoor zijn (1) toename van meerlingzwanger-schappen door fertiliteits-bevorderende behandelingen en (2) hogere leeftijd waarop vrouwen kinderen krijgen, (3) tendens tot eerder ingrijpen (d.m.v. inleiding of keizersnede) bij probleem-zwangerschappen en (4) betere registratie van zowel de zwangerschapsduur (door vroege echoscopie) als van extreme vroeggeboortes op de grens van levensvatbaarheid.

In dit proefschrift concentreren wij ons op de spontane vroeggeboorte. Dit omvat zowel premature (voortijdige) contracties als het voortijdig breken van de vliezen. Het spreekt voor zich dat verlaging van de incidentie van vroeggeboorte door middel van preventie en het op tijd diagnosticeren en behandelen van dreigende vroeggeboorte een belangrijk doel is in de verloskunde. Verder is het van belang te voorkomen dat patiënten onnodig behandeld worden. Internationaal wordt veel onderzoek gedaan naar methoden die ons in staat stellen vrouwen met een verhoogd risico op vroeggeboorte tijdig te identificeren en effectief te behandelen.

In dit proefschrift worden de volgende onderzoeksvragen behandeld:
Welke ontstaansmechanismen en· voorspellende testen van spontane vroeggeboorte zijn tot nu toe beschreven in de literatuur? En welke testen zijn zinvol voor de klinische praktijk?
 In· hoeverre kunnen de nieuwe markers matrix metalloproteinase -1 en -9 worden gebruikt om spontane vroeggeboorte te voorspellen?
 Wat is het normale· beloop van de cervix (baarmoedermond) lengte gedurende de zwangerschap en welke (sociodemografische) factoren beïnvloeden deze lengte bij een voldragen zwangerschap en bij vroeggeboorte?
 Is het gebruik van cervixlengte· metingen na een cerclage (bandje om baarmoedermond) zinvol en wat is de voorspellende waarde hiervan voor spontane vroeggeboorte?
 Wat is de· werkwijze met betrekking tot het beleid bij dreigende vroeggeboorte onder de Nederlandse verloskundige hulpverleners?




Deel 1. Oorzaken van vroeggeboorte en methoden om het te voorspellen.

Het ontstaansmechanisme van vroeggeboorte wordt in hoofdstuk 2 beschreven. Vroeggeboorte kan worden veroorzaakt door 4 primaire oorzaken, of een combinatie hiervan: (1) activatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA) door stress van zowel moeder als kind; (2) ontsteking (opstijgende infectie vanuit vagina, systemisch of op grens vliezen/placenta (moederkoek)); (3) vaginale bloeding (vanuit placenta) en (4) forse uitzetting van de baarmoeder. De vier beschreven ontstaansmechanismen zijn actief in verschillende perioden van de zwangerschap. Het grootste deel van de extreme vroeggeboortes lijkt in verband te staan met opstijgende infecties vanuit de vagina. Een infectie of bloeding kan irritatie of beschadiging veroorzaken op de overgang van vliezen en placenta. Als gevolg van ontstekingsreakties komen stoffen vrij (enzymen, proteases en collagenases) waardoor prostaglandine productie op gang komt. Dit kan leiden tot voortijdige ontsluiting, contracties en het breken van de vliezen en uiteindelijk tot vroeggeboorte.

Op het moment wordt veel onderzoek gedaan naar de vraag of de biologische stoffen die geassocieerd zijn met de verschillende ontstaansmechanismen (ontstekingsmediatoren, hormonen, enzymen), gebruikt kunnen worden als voorspellers voor vroeggeboorte. In hoofdstuk 2 volgt een overzicht van de literatuur over het gebruik van nieuwe biochemische markers als voorspellende testen voor vroeggeboorte. Hierin staat ook aangegeven wat de beste zwangerschapsduur is waarop de verschillende testen uitgevoerd dienen te worden om vrouwen met een verhoogd risico op vroeggeboorte te identificeren. Uit dit overzicht blijkt dat de voorspellende waarde van nieuwe biochemische markers gemiddeld gezien lager of gelijk is – soms iets hoger – dan die van reeds in de kliniek gebruikte testen. De lage voorspellende waarde van deze specifiek aan ontstaansmechanismen gerelateerde markers, kan mogelijk verklaard worden door het multi-factoriële karakter van vroeggeboorte. Methoden die reeds worden gebruikt om vroeggeboorte te voorspellen zijn: het monitoren van contracties, het testen van een eiwit foetaal fibronectine en het beoordelen van de cervixlengte. Zowel het bepalen van cervixlengte (met vaginale echoscopie) als foetaal fibronectine zijn van belang in de voorspelling van vroeggeboorte in symptomatische en asymptomatische patiënten. De relatie tussen een korte cervix en het risico van vroeggeboorte is bevestigd. Hoe korter de cervix hoe hoger het risico en vice versa. Foetaal fibronectine heeft met name een hoge negatief voorspellende waarde. Afwezigheid van foetaal fibronectine in vagina slijm voorspelt met een betrouwbaarheid van 95% dat een bevalling niet binnen 2 weken plaatsvindt.

Aanbevelingen die op grond van de literatuur gegeven kunnen worden, zijn:

Algemene populatie (zonder risicofactoren voor vroeggeboorte en zonder eerdere vroeggeboorte):

 Er zijn onvoldoende· gegevens bekend om het hormoon estriol bepaald in speeksel, (thuis) monitoren van contracties of het testen van bacteriële vaginosis te gebruiken om vroeggeboorte te identificeren of te voorkomen.
 Voor andere biochemische· markers (bijv. corticotropine-vrijkomend hormoon (CRH), moederlijk serum -foetoprotein (MSAFP), interleukine-6 (Il-6) en granulocyt colonie-stimulerendea factor (G-CSF)) zijn grotere studies geïndiceerd, alvorens conclusies kunnen worden getrokken omtrent hun functie bij het voorspellen van vroeggeboorte.
 In de algemene populatie zijn er behoudens, de verloskundige· voorgeschiedenis, geen risicofactoren effectief gebleken bij het voorspellen van vroeggeboorte.


Populatie met verhoogde kans op vroeggeboorte (risicofactoren voor vroeggeboorte, of symptomen van dreigende vroeggeboorte aanwezig):

 Om te bepalen welke vrouwen een hoog risico hebben op· vroeggeboorte zijn vaginale echoscopische meting van cervixlengte, foetaal fibronectine onderzoek, of een combinatie van beide testen zinvol gebleken. Met name de hoge negatief voorspellende waarde van beide testen is voor de algemene praktijk van belang om onnodige interventies te voorkomen.
 Voor andere· biochemische markers (bijvoorbeeld CRH, MSAFP, Il-6, G-CSF) zijn grotere studies noodzakelijk, alvorens conclusies kunnen worden getrokken omtrent hun functie bij het voorspellen van vroeggeboorte.
 Aanwezigheid van bacteriële· vaginosis verhoogt de kans op vroeggeboorte. Er heerst echter discussie of behandeling met orale antibiotica (metronidazol met of zonder erytromycine) de kans op vroeggeboorte reduceert. Met de bewijsvoering tot op heden, wordt alleen bij zwangeren met een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis behandeling geadviseerd. Profylactische behandeling van vrouwen met een risico op vroeggeboorte, maar zonder bacteriële vaginosis, is niet zinvol.


Onze aanbevelingen komen vrijwel overeen met de recent gepubliceerde richtlijnen van het Amerikaanse college voor verloskunde en gynaecologie (ACOG).

Hoofdstuk 3 beschrijft de resultaten van een onderzoek naar de voorspellende waarde van de nieuwe markers matrix metalloproteinase (MMP)-1 en MMP-9. Het bindweefsel (collageen) in de baarmoedermond zorgt ervoor dat deze tijdens de zwangerschap gesloten blijft. Afbraak van dit bindweefsel leidt tot verkorting en verweking van de cervix en kan tot (vroeg)geboorte leiden. Door de afbraak van collageen, komen proteases (bijvoorbeeld matrix metalloproteinases) vrij. De voorspellende waarde van MMP-1 en -9 voor vroeggeboorte zijn tot op heden alleen bestudeerd in bloed, vruchtwater en urine. Wij hebben voor het eerst de concentratie van MMP-1 en MMP-9 in cervix en vagina slijm bestudeerd bij 32 vrouwen die uiteindelijk te vroeg en 80 vrouwen die a term (op tijd) bevielen. MMP-1 en -9 werden gemeten tussen 20 en 32 weken, een week voor de bevalling, en tijdens de (te vroeg of op tijd plaatsvindende) bevalling. Helaas bleek de hoeveelheid MMP-1 in cervix en vagina slijm laag, en steeg de concentratie niet voorafgaande of tijdens de bevalling. MMP-9 speelt mogelijk wel een rol bij het ontstaan van contracties en breken van de vliezen. De concentratie is namelijk significant hoger tijdens de bevalling dan daarvoor, dit geldt zowel voor de preterme als op tijd komende bevalling. De hoogste waarden worden gevonden bij vrouwen met gebroken vliezen. De concentratie van MMP-9 een week voor de bevalling was niet significant hoger dan die tijdens de zwangerschap. Ook MMP-9 kan daarom niet gebruikt worden als een voorspellende test voor vroeggeboorte. We concluderen dat MMP-9 een belangrijke rol speelt bij het breken van de vliezen. Onderzoek naar het gebruik van MMP-9 ter bevestiging van het al dan niet gebroken zijn van de vliezen is interessant voor de toekomst.

In de hoofdstukken 4 en 5 hebben we de invloed van socio-demografische factoren onderzocht op de lengte van de cervix. De cervix is een dynamisch orgaan en uit de literatuur blijkt variabiliteit in cervixlengte. Bij het meten van cervixlengte is standaardisatie van de techniek van groot belang. Wij hebben gebruikt gemaakt van de standaardisatie van de meettechniek zoals gedefineerd door Iams en anderen. Verscheidene auteurs hebben beschreven dat rekening gehouden moet worden met de aan- of afwezigheid van funneling bij het meten van de cervixlengte. Het al dan niet aanwezig zijn van funneling blijkt echter geen toegevoegde waarde te hebben in de voorspelling van vroeggeboorte, als aanvulling op het meten van de lengte van de cervix zelf.

Hoofdstuk 4 beschrijft normaalwaarden van de cervixlengte en de invloed van socio-demografische factoren hierop. De studiepopulatie bestond uit 125 vrouwen met een ongecompliceerde eenlingzwangerschap, die rond de uitgerekende datum bevielen. De lengte van de cervix werd elke 3 tot 4 weken met transvaginale echografie bepaald tussen 20 en 32 weken zwangerschapsduur. Bij alle vrouwen vond een geringe verkorting van de lengte van de cervix plaats in het verloop van de zwangerschap. Een significante verkorting trad op bij de negroïde vrouwen, bij vrouwen onder stress, cq vrouwen die zware lichamelijke arbeid verrichten. Het is bekend dat deze factoren predisponeren tot vroeggeboorte. De verkorting van de cervix zou een verklaring kunnen zijn voor het verband tussen bovengenoemde psychosociale en socio-demografische factoren en het verhoogde risico op vroeggeboorte.

In hoofdstuk 5 wordt de invloed van ethnische achtergronden op de cervixlengte en op een eventuele associatie met vroeggeboorte onderzocht bij 856 vrouwen. In een prospectieve cohort werd de cervixlengte gemeten in drie verschillende tijdsperioden tussen 20 en 32 weken zwangerschapsduur. Twee derde van de onderzoekspopulatie was Hispaans van origine, en verder was er een vrijwel gelijke verdeling van Aziatische, blanke en negroïde vrouwen. Het percentage vroeggeboorte verschilde niet significant per ras, hoewel de negroïde vrouwen gemiddeld iets eerder bevielen (38.4 weken) dan de vrouwen met een andere ethnische achtergrond (39.1 weken). Met uitzondering van de Aziatische vrouwen was bij alle groepen sprake van een progressieve verkorting van de cervix. De negroïde vrouwen hadden in alle drie zwangerschapsperioden een kortere cervixlengte dan de andere groepen, ook als gecontroleerd werd voor vroeggeboorte. Negroïde vrouwen die prematuur bevielen hadden bij 20-24 weken een significant kortere cervixlengte dan negroïde vrouwen die tijdens de uitgerekende periode bevielen. Dit verschil bleef ook significant na uitsluiting van risicovrouwen met vroeggeboorte in de voorgeschiedenis. Bij de andere ethnische groepen was dit verschil bij 20-24 weken niet significant. Bij 25-28 weken was de gemiddelde cervixlengte zowel bij negroïde als bij Hispaanse vrouwen die te vroeg bevielen significant korter en dit verschil was bij 29-32 weken significant bij alle vier ethnische groepen. Negroïde vrouwen hebben dus blijkbaar een kortere cervixlengte tussen 20 en 32 weken dan vrouwen met een andere ethnische achtergrond. Verkorting van de cervixlengte blijkt bij hen dan ook eerder een effect te hebben op het voorkómen van vroeggeboorte. Ons onderzoek suggereert dat screening op verhoogde kans op vroeggeboorte bij negroïde vrouwen vanaf 20-24 weken zinvol is, terwijl dit voor vrouwen met een andere ethnische achtergrond pas later een toegevoegde waarde heeft. Het is vermeldenswaard dat de meeste onderzoekspopulaties waarin het belang van cervixlengte metingen voor het voorspellen van vroeggeboorte werd bestudeerd voornamelijk bestonden uit negroïde vrouwen.

Onze bevinding dat de negroïde vrouwen gemiddeld iets eerder bevallen dan andere ethnische groepen wordt bevestigd in de literatuur. De redenen die hiervoor genoemd zijn, zijn een gemiddeld lagere sociaal-economische klasse; een korter interval tussen de zwangerschappen; hogere prevalentie van bekende risicofactoren als hoge bloeddruk, suikerziekte, bloedarmoede en een verhoogd risico op infectie. Echter, de significant kortere cervix zou het hogere percentage vroeggeboorte onder de negroïde populatie kunnen verklaren. Dit zou hen ook kwetsbaarder kunnen maken voor andere risicofactoren. Zo biedt een kortere cervix een minder effectieve bescherming tegen opstijgende infecties. Het is vooralsnog onduidelijk of deze kortere cervix het gevolg is van aangeboren anatomische verschillen, ontstaat door een andere hormonaal milieu tijdens de zwangerschap, of op zich weer het gevolg is van andere risicofactoren (zoals infectie). Concluderend is het bij het interpreteren van de echoscopisch gemeten cervixlengte voor het voorspellen van vroeggeboorte van belang om rekening te houden met de ethnische achtergrond van de patiënt. Enerzijds is de voorspellende waarde voor het optreden van vroeggeboorte bij negroïde vrouwen al vroeger aanwezig dan bij andere rassen. Anderzijds hebben negroïde vrouwen überhaupt een kortere cervix en zijn mogelijk lagere normaalwaarden op zijn plaats. We verwachten in de toekomst, met een uitbreiding van de studiepopulatie, hierover meer duidelijkheid te verkrijgen.

Het meten van de cervix is een gemakkelijk en slechts beperkt invasief diagnostisch hulpmiddel, dat inmiddels te pas (en te onpas) in de kliniek wordt gebruikt. Vooral de hoge negatief voorspellende waarde is van belang bij onderzoek bij risicozwangerschappen. Nut voor de algemene populatie is nog niet aangetoond, hoewel ons onderzoek suggereert dat vroege screening bij negroïde vrouwen zinvol zou kunnen zijn. Onderzoek bij risicopopulaties zou volgens de literatuur met een tijdsinterval van circa 3 weken plaats dienen te vinden. De ondergrens voor een toegenomen kans op vroeggeboorte is volgens enkelen 25 mm en volgens anderen 30 mm. Het is vooralsnog de vraag of cervixlengte metingen (vroeg) in het tweede trimester kosten-effectief zijn. Nader onderzoek in een grote populatie en onderscheid tussen de vrouwen met of zonder verhoogd risico op vroeggeboorte is aangewezen. Dit om een adequaat en efficiënt beleid te kunnen formuleren ten aanzien van de toegevoegde waarde van cervixlengte metingen bij diagnostiek en preventie van (dreigende) vroeggeboorte.

De voorspellende waarde van cervixlengte metingen voor het optreden van vroeggeboorte bij vrouwen met een cerclage op basis van cervixinsufficiëntie wordt in hoofdstuk 6 onderzocht. De onderzoeks populatie bestond uit tachtig vrouwen die in verband met een risico op cervixinsufficiëntie een cerclage hadden gekregen (50 profylactisch en 30 therapeutisch). Vóór en na de cerclage werden cervixlengte metingen verricht tot 32 zwangerschapsweken. De lengte van de cervix werd langer direct na het plaatsen van de cerclage. Deze lengte bleek echter niet voorspellend voor de uitkomst van de zwangerschap. Wel hadden de follow-up metingen aan het einde van het tweede en het begin van het derde trimester een voorspellende waarde voor het al dan niet optreden van vroeggeboorte.

Bij vrouwen met een verhoogde kans op cervixinsufficiëntie wordt echoscopische seriële follow-up van de cervix aanbevolen vanaf het einde van het eerste trimester. Dit wordt bevestigd door Althuisius e.a. die in een prospectief gerandomiseerd onderzoek aangetoond heeft dat echoscopische follow-up van de cervixlengte – met een therapeutische cerclage bij een verkorting van de cervix tot onder de 25 mm – een goed alternatief is voor de traditionele profylactische cerclage. Anderen vinden dat vrouwen met een cervixlengte van < 15 mm de meeste baat hebben bij een cerclage.


Deel 2. Spontane vroeggeboorte in de Nederlandse verloskundige zorg

De Nederlandse verloskundige zorg is uniek in vergelijking met andere westerse landen, aangezien zwangeren met een laag risico (80%) door eerstelijns verloskundige hulpverleners (verloskundigen en verloskundig actieve huisartsen) worden begeleid. Uitgangspunt daarbij is dat de eerstelijns verloskundige zorgverlener tijdig een betrouwbare inschatting kan maken om bij te verwachten medische of verloskundige problemen, hetzij zelf de bevalling in het ziekenhuis te begeleiden, hetzij de patiënt (voor, tijdens of na de bevalling) naar de gynaecoloog te verwijzen. De Verloskundige Indicatie Lijst (‘VIL’) is een hulpmiddel voor risicoselectie in de verloskunde. De richtlijnen ten aanzien van vroeggeboorte zijn echter summier beschreven. Verder bestaat de indruk dat er uiteenlopende meningen zijn ten aanzien van diagnostiek en beleid bij dreigende vroeggeboorte tussen en binnen de drie beroepsgroepen. Om in de toekomst nieuwe mogelijkheden voor overleg op dit gebied tussen de eerste en tweede lijn te bieden, hebben we een vragenlijst ontwikkeld om de werkwijze, taakafbakening en opvattingen ten aanzien van dreigende vroeggeboorte te inventariseren. Ook worden de opvattingen ten aanzien van de onderlinge samenwerking tussen de eerstelijns verloskundige hulpverleners en de gynaecologen en de acceptatie van de ‘VIL’ bestudeerd.

In hoofdstuk 7 worden de resultaten van deze vragenlijst gepresenteerd. Er bleek in grote lijnen overeenstemming te bestaan over het beleid bij dreigende vroeggeboorte onder de drie beroepsgroepen. Bij symptomen van dreigende vroeggeboorte bij > 35 weken werd minder naar de tweede lijn verwezen dan eerder in de zwangerschap. Het beleid bij vrouwen met ‘contracties’, bij ‘verdenking op cervixinsufficiëntie’ en bij een ‘conisatie in de voorgeschiedenis’ bleek bij 25-30 zwangerschapsweken minder eenduidigheid. De meerderheid van de drie beroepsgroepen was van mening dat de begeleiding van een volgende zwangerschap niet in de tweede lijn hoefde plaats te vinden, indien een eerdere vroeggeboorte tussen 34 en 37 zwangerschapsweken had plaatsgevonden. Er bleek overeenstemming over het feit dat het probleem van vroeggeboorte een zwangerschapsduur van minder dan 35 weken betreft en niet meer alle zwangerschappen < 37 weken. Deze bevindingen komen overeen met de literatuur. Enerzijds blijkt dat het herhalingsrisico op vroeggeboorte veel lager is indien de eerste vroeggeboorte na 32-34 weken heeft plaatsgevonden. Anderzijds blijkt dat preventie van late vroeggeboorte tussen 35 en 37 weken – in totaal 50 % van alle vroeggeboortes – nauwelijks effect heeft op de perinatale uitkomst. Vroeggeboorte, voorspelling en preventie, is vooral van belang vóór 34-35 weken.

Een goede risicoselectie is van belang voor de instandhouding van het Nederlandse verloskundige systeem met de mogelijkheid van thuisbevallingen; een systeem dat op dit moment onder druk staat. Uit ons onderzoek blijkt dat de drie beroepsgroepen actief in de verloskundige zorg in Nederland de (gehele) verloskundige indicatielijst positief waarderen en ook was men in grote lijnen tevreden over de onderlinge samenwerking. De acceptatie van de verloskundige indicatielijst is nu veel groter dan 10 jaar geleden. Het is een uitdaging voor verloskundigen, verloskundig actieve huisartsen, gynaecologen en beleidsmakers om het goede en unieke systeem van de Nederlandse verloskunde te behouden.

Op dit moment zijn er in Nederland nog geen specifieke richtlijnen voor het gebruik van de verschillende diagnostische testen voor het voorspellen van vroeggeboorte in de (volgende) zwangerschap. Na de vele studies die over het voorspellen van vroeggeboorte in de internationale literatuur zijn verschenen, zijn we geïnteresseerd hoe de (nieuwe) voorspellende testen voor vroeggeboorte in de Nederlandse verloskundige zorg zijn geïmplementeerd.

Het gebruik onder Nederlandse gynaecologen van ‘nieuwe’ diagnostische testen, zoals echoscopische meting van de cervixlengte, onderzoek naar bacteriële vaginosis en foetaal fibronectine, wordt in hoofdstuk 8 beschreven. Er bleek een grote variatie in werkwijze te bestaan bij dreigende vroeggeboorte. Cervixlengte metingen en onderzoek naar bacteriële vaginosis werden door 50-80% van de gynaecologen toegepast. Bacteriële vaginosis werd door 80% van de gynaecologen behandeld. Foetaal fibronectine in vagina-of cervix slijm – volgens de literatuur op dit moment de beste voorspeller voor vroeggeboorte – werd daarentegen nauwelijks gebruikt. Weeënremming en corticosteroïden werden vaak gegeven bij zwangeren met prematuur gebroken vliezen zonder weeënactiviteit, terwijl antibiotica slechts bij 25% werd voorgeschreven. Gynaecologen werkzaam in perifere ziekenhuizen gaven aan vaker weeënremming voor te schrijven en corticosteroïden behandeling te herhalen dan gynaecologen in opleidingsziekenhuizen. Antibiotica werden daarentegen vaker voorgeschreven bij prematuur gebroken vliezen door gynaecologen werkzaam in opleidingsziekenhuizen. Recent is gebleken dat erythromycine bij preterm gebroken vliezen niet alleen de zwangerschapsduur significant verlengt, maar ook de neonatale morbiditeit significant verlaagt. Ten tijde van de enquête was bovengenoemde studie echter nog niet gepubliceerd. Hoewel er al enkele jaren aanwijzingen zijn dat bij preterm gebroken vliezen antibiotica de zwangerschapsduur verlengen en neonatale morbiditeit verlagen, was het advies van de Cochrane Collaboration om deze behandeling nog niet toe te passen. De opleidingsklinieken liepen dus blijkbaar vooruit op het definitieve bewijs en algemene ziekenhuizen waren wat terughoudender. Al met al, blijkt onder Nederlandse gynaecologen slechts in geringe mate sprake van standaardisatie in het gebruik van ‘moderne’ diagnostische hulpmiddelen en behandelingsmodaliteiten voor dreigende vroeggeboorte.

“