De studie die in dit proefschrift wordt gepresenteerd is opgezet ter evaluatie van de mogelijke toepassing van intra-uteriene inseminatie (IUI) als behandelingsoptie bij paren met idiopathische of mannelijke subfertiliteit in opdracht van de ZiekenfondsRaad (tegenwoordig: College van Zorgverzekeringen) in het kader van Ontwikkelingsgeneeskunde. In-vitro fertilisatie (IVF) werd en wordt gezien als panacee voor de meeste vormen van verminderde vruchtbaarheid vanwege de gunstige gerapporteerde zwangerschapscijfers, ondanks het feit dat gerandomiseerde studies die de superioriteit van IVF over andere behandelingen zouden moeten aantonen, ontbreken.
Wij definieerden onze algemene onderzoeksvraag als volgt:
Wat is de plaatsbepaling van IUI in het brede spectrum van mogelijke fertiliteitsbehandelingen voor paren met idiopathische of mannelijke subfertiliteit?
Deze vraag wordt beantwoord door middel van een kosteneffectiviteitsanalyse, welke tot stand komt door de integratie van een aantal deelanalyses. De kosteneffectiviteitsanalyse wordt in hoofdstuk 2 gerapporteerd. De hoofdstukken 3 tot en met 5 richten zich op een aantal basale vragen over specificieke aspecten van behandeling:
1. geeft toepassing van milde hyperstimulatie in IUI cycli meer kans op zwangerschap dan de natuurlijke cyclus?
2. welke factoren van het paar zijn geassocieerd met hun kans op zwangerschap na IUI?
3. welke factoren zijn geassocieerd met de ovariële respons op standaard hyperstimulatie met gonadotrofinen voor IVF?
 
In hoofdstuk 2 komt de algemene onderzoeksvraag over de plaatsbepaling van IUI in het brede spectrum van mogelijke fertiliteitbehandelingen bij paren met idiopathische of mannelijke subfertiliteit aan de orde. Wij verrichtten een gerandomiseerde studie met een parallelle opzet naar de effectiviteit en kosteneffectiviteit van een behandelprogramma bestaande uit maximaal zes behandelcycli van IUI in de spontane cyclus, of IUI in de mild gehyperstimuleerde cyclus, of IVF. Het primaire eindpunt was zwangerschap resulteert in de geboorte van tenminste een levend kind na behandeling. Voor de statistische analyse werd een Markov keten benadering toegepast om de analyse van de processen van zowel de uitkomstmaat als de censurering over een maximum van zes behandelcycli te kunnen expliciteren.
 
Hoewel de zwangerschapkans per gestarte behandelcyclus voor IVF iets gunstiger bleek dan voor beide IUI behandelingen (P = 0.09), en tussen beide IUI behandelingen geen verschil in zwangerschapskansen kon worden aangetoond (P = 0.57, zwangerschapscijfer per gestarte behandelcyclus voor IVF 12.2% versus 7.4% voor IUI in de spontane cyclus en 8.7% voor IUI in de gestimuleerde cyclus), was er geen statistisch significant verschil in het cumulatieve zwangerschapscijfer na zes behandelcycli tussen de drie groepen (kans op zwangerschap per paar voor IVF 38%, voor IUI in de spontane cyclus 31% en voor IUI in de gestimuleerde cyclus 37%). Dit kwam mogelijk doordat paren in de IVF behandelgroep significant vaker hun behandeling voortijdig staakten dan in beide IUI behandelgroepen (P < 0.01). De leeftijd van de vrouw bleek als enige factor geassocieerd met de kans op zwangerschap. Door middel van een kostenanalyse gebaseerd op werkelijke kosten werd berekend dat de kostprijs van een IVF behandelcyclus 3.5, resp. 5 maal hoger was dan voor IUI in de gestimuleerde, resp. spontane cyclus. Vooral de hogere kosten van medicatie en laboratorium droegen hiertoe bij.
 
Door kostprijs en de uitkomst van behandeling te integreren in een kosteneffectiviteitsanalyse bleek dat IUI een kosteneffectievere behandeling was dan IVF. De kosten van een zwangerschap resulterend in tenminste een levendgeborene kind na behandeling bedroegen voor IUI € 3736-4837 vs. € 12 438 voor IVF. Wij adviseren daarom IUI en met name IUI in de spontane cyclus als eerste keuze behandeling voor paren met idiopathische of mannelijke subfertiliteit.
Hoofdstuk 3 rapporteert de resultaten van de analyse welke kenmerken van het paar een rol spelen bij hun kans op zwangerschap, alsmede het antwoord op de aanvullende vraag of de toepassing van milde hyperstimulatie in IU cycli de kans op zwangerschap zou vergroten ten opzichte van de spontane cyclus.
 
In het door ons gebruikte hyperstimulatie protocol werd de begindosering gesteld op dagelijks 75 IE FSH, met de bedoeling het aantal dominante follikels te beperken. In het geval van monofolliculaire groei werd in de volgende behandelcyclus de dosering voorzichtig opgehoogd. Het doel was de kans op zwangerschap te optimaliseren maar gelijktijdig de kans op meerlingzwangerschap zoveel mogelijk te beperken. IUI in de spontane cyclus werd beschouwd als de referentie behandeling. De zwangerschapscijfers waren voor beide IUI groepen gelijk (35% en 39.8% per paar voor IUI in de spontane respectievelijk de gehyperstimuleerde cyclus [P = 0.60]). Geen van de factoren: leeftijd van de vrouw, behandelmodaliteit, indicatie voor behandeling, totaal aantal progressief motiele spermatozoa na semenbewerking, noch het aantal follikels groter of gelijk aan 14 mm op de dag van LH piek of hCG injectie waren geassocieerd met de kans op zwangerschap.
 
Meerlingzwangerschappen kwamen significant vaker voor na IUI in de gehyperstimuleerde cyclus (27% van alle zwangerschappen in deze groep, alle ontstaan in cycli met multifolliculaire ontwikkeling) dan na IUI in de spontane cyclus (een monozygote tweelingzwangerschap, 4% van de zwangerschappen in deze groep [P = 0.01]). De toepassing van milde hyperstimulatie bleek de enige factor die was geassocieerd met multifolliculaire groei (Odds Ratio 21.14, 95% betrouwbaarheidsinterval 8.15 – 54.79), terwijl leeftijd van de vrouw, basale FSH concentratie, diagnose, en de totale hoeveelheid toegediend FSH in geval van hyperstimulatie geen van alle waren geassocieerd met het optreden van multifolliculaire groei.
 
We concluderen dat toepassing van milde hyperstimulatie als alternatief voor het standaard hyperstimulatie protocol in IUI cycli geen hogere kans op zwangerschap biedt dan de spontane cyclus, terwijl gelijkertijd meerlingzwangerschappen niet kunnen worden voorkomen. We wijzen om deze reden het gebruik van gonadotrofinen bij IUI als eerste keuze behandeling af.
 
In hoofdstuk 4 wordt gekeken naar de cycluskarakteristieken die geassocieerd zijn met de kans op zwangerschap na IUI in de mild gehyperstimuleerde cyclus en met name naar het effect van verhoogde laatfolliculaire progesteronconcentratie op de kans op zwangerschap.
Met oplopende leeftijd van de vrouw en oplopende serumconcentratie van progesteron op de dag van hCG toediening bleek de kans op zwangerschap af te nemen. Wij konden geen afkapwaarde voor progesteron bepalen waarboven de kans op zwangerschap een sterkere daling vertoont. In tegenstelling tot leeftijd van de vrouw en de progesteronconcentratie, bleken de oestradiol concentratie en het aantal follikels op de dag van hCG toediening niet geassocieerd met de kans op zwangerschap. Deze parameters waren beide geassocieerd met de progesteronconcentratie op de dag van hCG toediening, voor oestradiol was sprake van een sterke associatie terwijl deze voor het aantal follikels zwak was (P < 0.001, respectievelijk P = 0.074).
De toegenomen progesteron concentratie op de dag van HCG toediening interpreteren wij als meest waarschijnlijk een teken van vroegtijdige luteïnisatie. Op theoretische gronden kan worden verondersteld dat toepassing van GnRH agonisten of antagonisten van voordeel kan zijn bij de preventie van vroegtijdige luteïnisatie. Hierover is vooralsnog echter geen duidelijkheid.
 
Hoofdstuk 5 richt zich op de vraag welke factoren geassocieerd zijn met de ovariële respons (gedefinieerd als het aantal follikels van tenminste 14 mm in diameter op de dag van hCG toediening) op standaard gonadotrofinen hyperstimulatie (COH) in het kader van IVF behandeling.
De ovariële respons op COH bleek significant geassocieerd te zijn met de leeftijd van de vrouw (P < 0.001) en de basale FSH serumconcentratie (P = 0.002). Zowel in het door ons onderzochte prospectieve cohort (n = 85), als in het retrospectieve cohort (n = 1155) bleek niet alleen in oudere vrouwen maar zeer verrassend ook in jongere vrouwen met idiopathische of mild mannelijke subfertiliteit sprake te zijn van een verminderde ovariële respons (P < 0.001). De relatie tussen leeftijd en ovariële respons is kwadratisch en heeft de vorm van een omkeerde U curve. De maximale ovariële respons ligt rond de 28 jaar. In tegenstelling tot deze groep bleek bij vrouwen met tubaire infertiliteit uit het retrospectieve cohort slechts een lineaire afname van de ovariële respons met de leeftijd te bestaan.
De mogelijke verklaringen voor deze verminderde ovariële respons op relatief jonge leeftijd zijn verminderde farmacokinetische beschikbaarheid, minder gevoelige receptoren of verminderde ovariële reserve. In analogie met studies die een associatie van sterk verminderde ovariële respons met ovariële veroudering rapporteren, is onze hypothese dat de door ons aangetoonde verlaagde maar welsiwaar nog niet sterk verminderde ovariële respons op COH in het kader van IVF behandeling het allereerste teken van ovariële veroudering kan zijn bij jonge vrouwen uit paren met idiopathische of mannelijke subfertiliteit.
 
Hoofdstuk 6: Onze algemene onderzoeksvraag naar de plaatsbepaling van IUI in het brede spectrum van mogelijke fertiliteitbehandelingen van paren met idiopathische of mannelijke subfertiliteit kunnen we als volgt beantwoorden: wij concluderen dat IUI in de spontane cyclus de meest kosteneffectieve behandelstrategie combineert met de minste fysieke lasten en de minste behandelingsrisico’s. IUI in de spontane cyclus is daarom naar onze mening de eerste lijns behandeling van paren met idiopathische en mannelijke subfertiliteit.