De kans op een zeldzame vorm van kanker van de vagina en baarmoederhals (Clear Cell Adeno Carcinoom, CCAC) is ook na het veertigste levensjaar nog verhoogd aanwezig bij zogenaamde DES-dochters. Dit blijkt uit onderzoek dat is uitgevoerd onder ruim 12.000 DES-dochters in het Antoni van Leeuwenhoek door onderzoekster Janneke Verloop, waarop zij op 20 maart j.l. promoveerde aan de VU in Amsterdam. Voor andere vormen van kanker zoals baarmoederhalskanker (niet-CCAC) en borstkanker werd geen hoog risico gevonden.

Om DES-dochters voor het onderzoek te benaderen, maakte de studie gebruik van de registratie van het DES Centrum in Utrecht. Deze registratie is in 1992 opgezet in verband met het verjaren van de schadeclaim. Door zich te laten registreren behielden de DES-betrokkenen het recht om een schadeclaim in te dienen. Ruim 17.000 DES-betrokkenen, van wie ruim 13.000 DES-dochters, hebben zich laten registreren bij het DES Centrum. Op het moment van registratie was het niet noodzakelijk om te beschikken over een bewijs van DES-blootstelling. In de periode maart 2000 – december 2005 is aan alle geregistreerde DESdochters (n=13.113) een vragenlijst toegestuurd met vragen over risicofactoren voor hormoongerelateerde vormen van kanker en medische geschiedenis. Verder werd gevraagd toestemming te geven voor het opvragen van medische gegevens en een bewijs van DESblootstelling mee te sturen met de vragenlijst. Dit kon bijvoorbeeld een kopie van het medische dossier van de moeder zijn waaruit de DES-blootstelling bleek. Als de vrouw hierover niet beschikte werd toestemming gevraagd aan de moeder om het medische dossier te mogen opvragen. De uiteindelijke respons op de vragenlijst was 61%. In november 2004 werd aan alle deelnemende DES-dochters, die één of meerdere niet aan DES blootgestelde zussen hadden gerapporteerd, gevraagd om deze zussen te benaderen als interne controlegroep (N=1.889 responders). Informatie over kankerincidentie werd verkregen via het Pathologisch Anatomisch Geautomatiseerd Archief (PALGA), en de Nederlandse Kankerregistratie (NKR). De privacycommissies van PALGA en de NKR verleenden ons toestemming om zowel responders als non-responders te koppelen met PALGA en de NKR, onder strikte privacyvoorwaarden. Uiteraard werden vrouwen die weigerden om deel te nemen aan de studie (5%), uitgesloten. De follow-up startte bij de datum van registratie bij het DES Centrum (1992 voor de meeste vrouwen) en eindigde op 30 november 2008, de datum van diagnose of datum van overlijden, afhankelijk van welke gebeurtenis het eerste optrad. Aanvankelijk was het doel om zoveel mogelijk medische dossiers van de moeders met daarin het bewijs van DES-blootstelling op te sporen. In de praktijk bleek dit onhaalbaar omdat veel medische dossiers uit de periode 1947-1975 zijn vernietigd. Ook het feit dat DES door zowel gynaecologen als huisartsen is voorgeschreven, maakte het opsporen van de dossiers uitermate ingewikkeld en arbeidsintensief. Uit een pilot-studie bij 183 DES-dochters met kanker bleek in driekwart van de gevallen het dossier van de moeder onvindbaar. Een tweede pilot-studie in ziekenhuisarchieven (dus zonder de archieven van huisartsen hierbij te betrekken) wees uit dat de overeenstemming tussen zelfgerapporteerde en werkelijke DES-blootstelling acceptabel was (>76%). Daarom werd besloten om de moederdossiers niet langer actief op te sporen en zijn alle bij het DES-centrum geregistreerde vrouwen, ook die zonder bewezen DES-blootstelling, geïncludeerd in de DES-netstudie. Hetzelfde geldt voor de andere studies die in dit proefschrift zijn beschreven.

Kanker bij DES-dochters
De analyses naar het langetermijnrisico van kanker zijn gebaseerd op 12.091 DES-dochters, onder wie zich in de periode 1992-2008 in totaal 348 nieuwe gevallen van kanker voordeden. De mediane leeftijd van de DES-dochters bij het einde van de follow-up was 44 jaar. De kans op kanker (alle types) is niet verhoogd ten opzichte van de algemene bevolking (gestandaardiseerde incidentie ratio (SIR)=1,01, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI)=0,91-1,13), zie tabel 1.

Bij de bestudering van de afzonderlijke types van kanker bleek het risico op Clear Cell Adenocarcinoom van de vagina en de baarmoederhals statistisch significant verhoogd te zijn (SIR=24,23, 95%BI=8,89-52,74), ook op oudere leeftijd (boven de 40 jaar). Verder bleek het risico op melanoom voor het 40e jaar verhoogd te zijn ten opzichte van de algemene populatie (SIR=1,59, 95%BI=1,08-2,26). De incidentie van plaveiselcelkanker van de baarmoederhals of de vagina is daarentegen enigszins verlaagd ten opzichte van de algemenebevolking (SIR=0,64, 95%BI=0,31-1,17). Voor de overige tumorlocaties, inclusief borstkanker, werden geen verhoogde risico’s gevonden. In vergelijking met de Amerikaanse studie vielen de risico’s in de DESnetstudie lager uit, wat verklaard zou kunnen worden door het gebruik van een externe controlegroep (in plaats van een interne) waardoor correctie voor confounding niet mogelijk was. Daarnaast kunnen de risico’s enigszins lager zijn ingeschat omdat de DES-blootstelling niet kon worden gevalideerd en dus mogelijk ook een aantal niet-blootgestelde vrouwen zijn geïncludeerd. De kans op baarmoederhalskanker en melanoom bij DES-dochters is nog niet eerder gerapporteerd in de literatuur.

De DES-netstudie is het eerste onderzoek naar de langetermijn gezondheidseffecten in DES-dochters en hun kinderen in de Nederlandse populatie. Een belangrijke bevinding is dat het risico op CCAC ook onder oudere DES-dochters verhoogd blijft, terwijl het verhoogde risico op melanoom beperkt lijkt te zijn tot de jonge leeftijdsfase. De risico’s op andere vormen van kanker, zoals baarmoederhalskanker (non-CCAC) en voorstadia hiervan, blijken niet verhoogd te zijn bij DES-dochters. Voor bepaalde subgroepen hebben we echter wel verhoogde risico’s gevonden. Zo blijken DES-dochters met DES-gerelateerde afwijkingen, met name celbekledingsafwijkingen zoals adenosis, een verhoogd risico te hebben op het ontwikkelen van een baarmoederhalskanker. Het lijkt dus verstandig om DES-dochters onder controle te houden, wellicht niet met het doel om invasieve kanker te voorkomen, dan toch wel in een vroeg stadium te detecteren. Tegelijk is het belangrijk dat men zich behoedt voor al te invasieve diagnostiek, omdat DES-dochters al sterk gemedicaliseerd zijn en er een kans bestaat op overdiagnose van niet-maligne afwijkingen, wat ook blijkt uit het verhoogd aantal gediagnosticeerde CIN1 afwijkingen bij DES-dochters, ten opzichte van de algemene bevolking. Op dit moment is er sprake van een herziening van het algemene bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker door de Gezondheidsraad. Voorgesteld wordt om de uitstrijken in eerste instantie uitsluitend te testen op de aanwezigheid van het hoog risico Humano Papilloma Virus (hrHPV) en pas in tweede instantie (bij een positieve uitslag) op cytologische afwijkingen. Tevens is het voorstel om de frequentie van de screening aan te passen, waarbij vanaf het veertigste levensjaar het interval tussen de screeningsronden wordt verlengd naar 10 jaar. Omdat onduidelijk is of de DES-gerelateerde kanker van de vagina en baarmoederhals HPV-gerelateerd zijn, lijkt het nieuwe bevolkingsonderzoek, waarbij in eerste instantie uitsluitend op hrHPV getest zal worden, voor DES-dochters ontoereikend. Ook de voorgestelde verlenging van het tijdsinterval tussen de screeningsronden na het 40e levensjaar is voor DES-dochters mogelijk niet adequaat. Daarom bevelen wij aan dat DES-dochters, conform het huidige bevolkingsonderzoek, eenmaal per vijf jaar worden onderzocht. Bij vrouwen met DES-gerelateerde afwijkingen pleiten wij voor een minimale frequentie van eens per drie jaar. Omdat we geen verhoogd risico op borstkanker vonden bij DES-dochters is een aanbeveling met betrekking tot intensievere mammascreening niet nodig.

Het risico op penoscrotale hypospadie bij de zonen van DES-dochters bleek verhoogd. De biologische mechanismen van dit verhoogde risico zijn nog onduidelijk, maar de resultaten van ons onderzoek suggereren dat een baarmoederholte-afwijking van de DES-dochter hierbij mogelijk een oorzakelijke speelt. Als dit inderdaad het geval is, zou dat kunnen betekenen dat het transgenerationele, teratogene effect van DES na deze generatie stopt. Een vervolgstudie naar andere aandoeningen bij de kinderen van DESdochters zou hierover meer uitsluitsel kunnen geven. Via koppeling met de Nationale Perinatale database, wat nog niet mogelijk was gedurende de looptijd van het onderzoek, zouden we op een efficiënte manier informatie over andere aangeboren afwijkingen kunnen verkrijgen. Een andere interessante vraag is of de DES-gerelateerde vormafwijkingen van de DES-dochter ook bij de DES-kleindochter optreden. Dit kan echter pas onderzocht worden wanneer de dochters van DES-dochters in de reproductieve leeftijd zijn, omdat dergelijke afwijkingen dan vaak pas worden gediagnosticeerd.

Omdat de DES-dochters in onze studie nog relatief jong waren aan het einde van de studieperiode (44 jaar) is verdere follow-up zeker aan te bevelen. Met de beschikbaarheid van landelijk dekkende registraties, zoals PALGA en de NKR, is dit relatief eenvoudig uit te voeren. Speciale aandacht zou daarbij moeten uitgaan naar het monitoren van het risico op CCAC, borstkanker, baarmoederhalskanker en melanoom. In toekomstige studies zal tevens de zussencontrolegroep gekoppeld kunnen worden met PALGA en de NKR, zodat correctie voor confounding mogelijk wordt. Een belangrijk knelpunt in de studie was het gebrek aan bewijs van DES-blootstelling. Dit had voorkomen kunnen worden indien de bewaartermijn van medische dossiers langer dan de huidige termijn van 15 jaar was geweest. Evaluatie van langetermijn effecten van medische handelingen is met het huidige bewaarbeleid van medische dossiers onmogelijk. De overgang van papier naar digitaal dossier biedt nieuwe kansen om deze ongewenste situatie te verbeteren. Het DES-verhaal illustreert dat bijwerkingen van een medicijn nog zeer lang na het gebruik ervan kunnen optreden. En vooralsnog is het onduidelijk of het einde al in zicht is.